Los Tumores de la Familia del Sarcoma de Ewing (TFSE)

¿Qué es el TFSE?

El sarcoma de Ewing (SE) fue descrito por vez primera por James Ewing como un "endotelioma difuso de hueso" (Ewing 1921). Ya en su primera descripción este autor observó que esta neoplasia ósea, de alta agresividad, era muy sensible al tratamiento con radioterapia.

Desde su descripción inicial, han surgido muchas teorías relativas a la aparición de los sarcomas de Ewing. Aunque el origen último de estos tumores no es aún conocido de forma completa, las dos teorías más aceptadas sugieren que estas neoplasias surgen de una célula primitiva derivada bien de un tejido embrionario denominado "cresta neural" bien de células madre mesenquimales presentes habitualmente en el organismo que tienen la capacidad de transformarse en distintos tipos de tejido. Los patólogos conocen además desde hace tiempo que el sarcoma de Ewing tiene una morfología muy similar a la de un tumor de partes blandas aún más infrecuente denominado "tumor neuroectodérmico primitivo" (PNET). En los primeros años de la década de los 80 se demostró que el sarcoma de Ewing y el tumor neuroectodérmico primitivo no sólo tenían similares características morfológicas al ser examinados al microscopio, sino que en más del 95% de los casos existía en ambos una anomalía genética idéntica denominada traslocación (Aurias 1984, Whang-Peng 1984, Burchill 2003). Como consecuencia estos dos tumores fueron reunidos en un grupo de neoplasias denominadas en conjunto "tumores de la familia del sarcoma de Ewing" (TFSE), todas las cuales demuestran tener esta traslocación.

¿Qué es una Traslocación?

Una traslocación es la ruptura mecánica y la posterior reconexión de dos cromosomas diferentes (Obata 1999). Los cromosomas son las unidades de almacenamiento celular de los genes en el interior del núcleo, que es el centro genético de la célula, y actúan como una "bobina" o "carrete" en el que el DNA o código genético sería el hilo o cinta. Los seres humanos tienen una dotación duplicada de 23 cromosomas (es decir, un total de 46 cromosomas) en cada una de sus células, que contiene la totalidad de los genes de nuestra especie. Los Dres. Gabriela Mercado y Frederic Barr, de la Universidad de Pennsylvania, incluyen en otro punto de este sitio web una excelente discusión sobre las translocaciones cromosómicas.

La traslocación tiene lugar entre los cromosomas 11 y 22 y se denomina t(11;22). El gen del cromosoma 22 codifica el gen del sarcoma de Ewing (EWS), cuya función no es aún bien conocida (Delattre 1992, May 1993). El gen del cromosoma 11, denominado FL11, está implicado en la activación y desactivación de otros genes. El gen resultante de la fusión, denominado EWS/FLI, codifica una proteína de unión alterada que regula otros genes que, expresados de forma inadecuada, pueden dar lugar a la aparición de neoplasias malignas. El Dr. Stephen Lessnick, del Instituto Oncológico Huntsman, aporta una discusión más detallada sobre Ewing proteína de fusión Ewing en un artículo ESUN adicional.

¿Quiénes pueden padecer un TFSE?

El TFSE es muy poco frecuente, con una incidencia de 3 casos por cada millón de personas menores de 20 años (Esiashvili 2008). En el 90% de los casos aparece en pacientes cuya edad se sitúa entre los 5 y los 25 años. Su aparición en mayores de 25 años es excepcional. Alrededor del 25% de los casos debuta antes de los 10 años, y el 65% entre los 10 y los 20 años de edad. Aproximadamente el 10% de los pacientes es mayor de 20 años en el momento del diagnóstico.

Los niños y varones jóvenes se ven más frecuentemente afectados que las niñas y mujeres jóvenes. En términos de supervivencia, el pronóstico es también peor en varones que en mujeres. La localización más frecuente es la pelvis, seguida en orden decreciente por el fémur, la tibia, el húmero y la escápula. Puede no obstante originarse en cualquier ligar del organismo. Curiosamente, el SE es 10 veces más frecuente en pacientes de raza blanca que en los de raza negra. Estas proporciones se mantienen constantes en cualquier área geográfica.

¿Cómo se siente alguien que padece un SE?

Las personas que padecen un TFSE consultan inicialmente por dolor, y a veces notan un bulto o masa. Generalmente la masa continúa creciendo durante algunas semanas o meses. Es muy improbable que una masa que haya estado presente durante muchos años sea un tumor agresivo como el TFSE. En ocasiones el tumor "se come" el hueso y provoca una fractura. Alrededor del 25% de los pacientes referirá fiebre y/o pérdida de peso. Los pacientes con estos síntomas deberán acudir inicialmente a su médico de cabecera, que será quien mejor valorará la necesidad de que le examine un especialista.

¿Qué pruebas son necesarias para averiguar si alguien tiene un SE?

Un vez que el médico haya elaborado la historia clínica (tras realizar las preguntas pertinentes) y haya realizado el examen físico, podrá solicitar una radiografía a fin de valorar el área afectada. En las radiografías el SE de hueso aparece como una lesión de crecimiento destructivo originada en la parte central del hueso, denominada diáfisis (ver figura 1).

Radiológicamente el TFSE aparece como un tumor con un área central lítica situado en la unión diafiso-metafisaria del hueso. Produce extensa destrucción permeativa del hueso cortical y, a medida que lo rompe y penetra bajo el periostio, le otorga una apariencia multilaminada típica "en capas de cebolla". Otro dato radiológico característico es el aspecto "en rayos de sol" derivado de la neformación de hueso a lo largo de los vasos del periostio que discurren de forma perpendicular entre la corteza y el periostio sobreelevado.

Otras técnicas de imagen avanzada, como la resonancia magnética (RM), pueden ayudar a establecer el diagnóstico, especialmente cuando el tumor se origina fuera del hueso (ver figura 2).

Si se sospecha un TFSE es necesario realizar dos pruebas adicionales de estadificación destinadas a valorar si el tumor se ha diseminado: una tomografía computerizada (TC) de los pulmones y un escaner óseo (Meyer 2008). Los resultados de estas pruebas de estadificación ayudan a los médicos a planificar los tratamientos y a prever la evolución (es decir, a valorar el pronóstico). En algunos centros se está empleando una nueva modalidad de técnica de imagen denominada tomografía de emisión de positrones (PET). El papel del PET en la evaluación y tratamiento del sarcoma de Ewing no ha sido aún definido por completo. Un estudio de la Universidad de Washington del año 2005 ha demostrado que la respuesta al tratamiento valorada mediante el PET es capaz de predecir la supervivencia libre de progresión tumoral (Hawkins 2005). Un segundo estudio europeo ha demostrado que para la evaluación del TFSE es mejor el uso combinado del PET y del TAC que el PET de forma aislada (Gerth 2007). Una vez que todas estas pruebas han sido realizadas, es absolutamente necesario obtener una muestra del tumor (biopsia) para confirmar que la lesión es verdaderamente un TFSE.

¿Qué requiere la realización de una biopsia?

Hay dos posibles tipos de biopsia: incisional y excisional. Las biopsias incisionales conllevan la adquisición de una pequeña muestra de tejido e incluyen biopsias cerradas con aguja y biopsias abiertas. Las biopsias con aguja pueden realizarse con aguja fina o gruesa (éstas últimas denominadas corebiopsias); ambos tipos se detallan más abajo. Las biopsias excisionales se realizan cuando la masa es pequeña (menos de 5 cm) y no está próxima a ninguna estructura vital. El tipo de biopsia escogido debe ser cuidadosamente seleccionado tras evaluar el tamaño y la localización del tumor, así como la edad del paciente (Mankin 1996; Simon 1998).

La elección del área a biopsiar, y su relación con la localización del tumor y de las estructuras anatómicas del paciente, es también de crucial importancia. Las lesiones pequeñas y superficiales son susceptibles de ser sometidas a biopsia excisional, aunque en general, si se sospecha un tumor óseo maligno, este tipo de biopsia se realiza raramente. Esto se debe al hecho de que con frecuencia el tumor es ya grande en el momento del diagnóstico y requiere terapia adyuvante (es decir, el suministro de quimioterapia antes de extirpar un tumor) antes de ser resecado. Si la lesión, en virtud de la historia clínica, examen físico y estudios de imagen, es probablemente benigna pero existen dudas, se realizará una biopsia intraoperatoria, que consiste en el estudio en congelación de una sección del tumor obtenida durante la cirugía. Con este procedimiento se hace una valoración inicial rápida de la muestra mientras el paciente está aún en la mesa del quirófano, siendo así posible para el patólogo y para el cirujano, cuando sea necesario para el diagnóstico, obtener mayor cantidad de tejido. La extirpación primaria de un hueso "prescindible" sólo puede plantearse si se dispone de un oncólogo musculoesquelético experto. La clavícula, una costilla, el esternón, el cuerpo de la escápula, el ilion y quizás el cúbito distal pueden considerarse huesos "prescindibles".

En la mayoría de los tumores óseos de potencial biológico incierto, en los que haya una sospecha significativa de malignidad, se realiza una biopsia incisional. La localización del lugar de biopsia se determina tras una exhaustiva valoración de la posible extensión local de la enfermedad y de su relación con estructuras críticas como los paquetes neurovasculares. Esto se realizará de forma individualizada en cada caso. Es altamente recomendable que la biopsia sea realizada por el mismo cirujano que vaya a efectuar la resección definitiva del tumor, a fin de que el trayecto de biopsia pueda ser extirpado en forma de elipse en el interior de la pieza quirúrgica. En el momento de la biopsia el cirujano deberá estar familiarizado con los principios de oncología traumatológica relativos a la creación de colgajos, coberturas e incluso con la amputación, ya que el objetivo en la resección de cualquier tumor óseo es la preservación final de la extremidad.

Las biopsias con aguja (cerradas) pueden potencialmente acortar el proceso diagnóstico si se llevan a cabo en la consulta, como procedimiento ambulatorio. Se realizan bajo anestesia local, lo que reduce además el coste. Este procedimiento, sin embargo, no es generalmente el recomendado en niños. La mayoría de los tumores malignos de hueso tienen un componente periférico asociado de partes blandas afectas. Este tejido es además el más representativo y útil para emitir un diagnóstico. En consecuencia, la introducción de la aguja en la profundidad del tumor es innecesaria y puede conllevar complicaciones como sangrado o contaminación de tejidos profundos. La localización de la biopsia con aguja debe pues ser cuidadosamente planificada para permitir la posterior resección quirúrgica del tumor. La biopsia con aguja fina es una buena alternativa, siempre y cuando se disponga de un citopatólogo experto. En ella se emplea una aguja de 0.7 mm de diámetro. La precisión diagnóstica de esta técnica es superior al 90%, y en el caso de los sarcomas óseos, mayor del 80%. El inconveniente de este procedimiento es que puede no aportar material suficiente para la realización de estudios citogenéticos (citometría de flujo, perfil genético, etc) y otras pruebas que pueden ser de ayuda en el proceso diagnóstico.

Las corebiopsias son mínimamente invasivas, pueden realizarse bajo anestesia local cuando está indicado, permiten conservan la arquitectura tisular y obtener muestras adecuadas para la realización de estudios complementarios. La rentabilidad diagnóstica de esta técnica puede superar el 95%.

Aunque el objetivo de las biopsias con aguja es facilitar el diagnóstico, en ocasiones pueden llevar aparejada cierta demora. Dado que el diagnóstico definitivo de malignidad no debe realizarse basándose exclusivamente en el estudio en congelación, el paciente debe esperar hasta que se completan determinadas tinciones especiales. Esto puede suponer varios días, más aún si se requieren además ciertas técnicas específicas más complejas. Si la muestra obtenida no permite un diagnóstico concluyente, lo que puede ocurrir en un 25-33% de los casos, incluso en centros especializados, será necesario repetir la biopsia, con el consiguiente retraso añadido.

La biopsia incisional abierta puede teóricamente realizarse en la consulta. No obstante, en casos de sospecha de neoplasia ósea maligna, se recomienda en general llevarla a cabo en el quirófano. La realización de una incisión longitudinal es la norma. Las incisiones transversales pueden contaminar los planos de resección y comprometer estructuras neurovasculares. Para minimizar una posible contaminación en el acceso al tumor deberá evitarse además dejar colgajos. La zona más superficial del tumor es la más adecuada para la toma biópsica salvo que exista sobre ella una vaso o nervio que lo desaconseje. Las técnicas de imagen preoperatorias pueden además indicar la localización de las áreas de mayor especificidad diagnóstica del tumor, que serán las óptimas para la toma de biopsia. Deberán evitarse las áreas con extensa necrosis y/o hemorragia. Una vez alcanzado el tumor la biopsia se limitará exclusivamente a la zona periférica de éste. No es necesario un muestreo más profundo. Se realiza entonces un corte en congelación del tejido, no para emitir en ese momento un diagnóstico definitivo sino para confirmar que se trata de una muestra representativa. La comunicación preoperatoria con el patólogo es fundamental para acordar tanto la cantidad de tejido que será necesaria para el diagnóstico como su forma de procesado, que en ambos casos deberá garantizar la posible realización posterior de pruebas específicas. El formaldehido fija los tejidos impidiendo la realización de ciertos estudios citogenéticos y tests moleculares. Es muy importante que los tejidos sean procesados de forma rápida y expeditiva, pues se desecan rápidamente una vez extraídos del organismo haciendo imposible la realización de otras pruebas más complejas.

En los tumores que no han roto la cortical ósea es necesaria una trepanación controlada. El trépano suele ser el instrumento adecuado, pero si se necesita una "ventana" más amplia es obligado que ésta sea de contorno redondeado u oval a fin de minimizar las fracturas por estrés. Seguidamente se extrae tejido del canal medular con un sacabocados encajando posteriormente la ventana ósea en el hueco y sellándola con resina. Como alternativa puede utilizarse un molde de polimetacrilato para rellenar la cavidad. La hemostasia es de máxima importancia. Algunos tumores están muy vascularizados, con lo que no es posible realizar una hemostasia exhaustiva. En estos casos deberá colocarse un drenaje, que se alinea distalmente con la línea de incisión y se fija en esta posición con hilo de sutura.

El uso de torniquetes es controvertido. Aunque su uso permite disminuir la pérdida de sangre durante el procedimiento, deberán ser retirados antes del cierre quirúrgico para garantizar la hemostasia. Si se utilizan, deberá evitarse la exanguinación de la extremidad para minimizar el riesgo de embolia tumoral.

¿Qué otras enfermedades pueden similar un TFSE?

El TFSE de hueso puede con cierta frecuencia simular una infección ósea (osteomielitis), siendo difícil para el facultativo distinguir en un primer momento entre ambos procesos. La causa de que el TFSE pueda simular una osteomielitis es que es una neoplasia de alto grado con las consiguientes áreas de necrosis. Puede producirse licuefacción del tumor, confundiéndose ésta con pus. Más aún, los pacientes presentan frecuentemente ligeros síntomas sistémicos, fiebre intermitente, aumento del recuento leucocitario en sangre y elevación de la velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSG). No obstante, ambos procesos pueden distinguirse en el examen microscópico (ver Figura 3).

Microscópicamente el TFSE muestra células pequeñas y redondas dispuestas de forma predominante en masas compactas densas. Pueden observarse también pseudorrosetas. Las técnicas inmunohistoquímicas demuestran tinción positiva para O13 (CD99).

Otros tumores del hueso como el osteosarcoma y el linfoma pueden distinguirse del TFSE mediante el examen microscópico y el uso de técnicas especiales. Ciertas entidades no cancerígenas (benignas) como la histiocitosis de células de Langerhans pueden también asemejarse al TFSE. Cuando el TFSE se origina fuera del hueso deberá valorarse la posibilidad de que se trate de una neoplasia maligna de partes blandas (un sarcoma de partes blandas) como el rabdomiosarcoma, entre otros. Los especialistas son capaces de distinguir estas entidades entre sí.

¿Cómo se comporta el TFSE?

El TFSE es una neoplasia agresiva con tendencia a recidivar en el lugar donde se originó (recidiva local) y a diseminarse por el organismo (es decir, a metastatizar). El tratamiento incluye tres posibles tipos de terapia: quimioterapia, radioterapia y cirugía En el TFSE limitado a una zona concreta (localizado) la quimioterapia se emplea para reducir el tumor y prevenir la diseminación a distancia. Posteriormente, y si es posible, se procede a la extirpación quirúrgica del tumor. Si la cirugía no es factible se emplea radioterapia localizada para destruir el tumor. Tras la extirpación quirúrgica el paciente recibe quimioterapia adicional destinada a eliminar cualquier posible célula anormal residual. En ciertos casos se utiliza cirugía y radioterapia de forma conjunta. En general, la tasa de supervivencia global para los pacientes tratados con este procedimiento es del 70-75% (Bacci 2006; Esiashvili 2008; Gupta 2010).

Desafortunadamente un 15-25% de los pacientes tienen ya enfermedad diseminada cuando consultan por vez primera a su médico. La supervivencia media a los 5 años es en estos casos del 30%. En estos pacientes los tratamientos básicos son la quimioterapia y la radioterapia, pero también puede realizarse cirugía.

¿Cuáles son las modalidades de tratamiento del TFSE?

El manejo del TFSE requiere la participación de facultativos de múltiples especialidades. Es esencial que un paciente diagnosticado de TFSE sea tratado en un centro muy familiarizado con esta enfermedad y que el centro en cuestión disponga de un equipo médico multidisciplinar de médicos, personal sanitario y de cuidados especializado en esta rara y potencialmente mortal forma de cáncer (Randall 2004). Las especialidades médicas con experiencia en el sarcoma de Ewing incluyen la traumatología oncológica, la oncología médica y la pediátrica, la oncología radioterápica, la radiología musculoesquelética y la patología osteoarticular y de partes blandas. Los neurocirujanos, cirujanos generales, vasculares y plásticos pueden proporcionar en algunos casos un apoyo crucial.

Los avances en la quimioterapia han mejorado significativamente la supervivencia. La resección quirúrgica del tumor se lleva a cabo generalmente después de un ciclo de quimioterapia. La quimioterapia se aplica de forma previa a la cirugía con el objeto de eliminar posibles células tumorales "desprendidas" del tumor principal (metastásicas) que no han generado todavía lesiones visibles en los estudios de estadificación. Más aún, dan al cirujano la oportunidad de planificar mejor la cirugía, que puede verse muy condicionada por este hecho (ver figura 4).

Tras la cirugía se suministra quimioterapia adicional, cuyo protocolo se adaptará y ajustará a la respuesta del tumor a los fármacos. Si el tumor ha sido altamente sensible a la quimioterapia es previsible, en algunos casos, un mejor pronóstico. En los TFSE, y dependiendo de la localización de origen y de la extensión, puede utilizarse la radioterapia con o en lugar de la cirugía. Aunque todos los aspectos del tratamiento han mejorado radicalmente en los últimos 30 años, continúa siendo una terapia en extremo intensiva. El tratamiento dura generalmente un año. En síntesis, el paciente con TFSE (y su familia) "entrega" un año completo de su vida para que los restantes transcurran con esperanza.

¿Qué fármacos se utilizan para tratar los TFSE?

La quimioterapia (QT) es una parte esencial del tratamiento de los TFSE (Wexler 1996; Ludwig 2008, Balamuth 2010). Antes de su utilización, y con el uso exclusivo de radioterapia y /o cirugía, la mayoría de los pacientes (más del 90%) terminaba falleciendo. Algunos fármacos (ciclofosfamida, actinomicina-D y vincristina) fueron utilizados en la década de los 60 para tratar pacientes con TFSE, demostrándose una mejoría en la supervivencia. En las tres últimas décadas se han desarrollado nuevos agentes quimioterápicos y se han ajustado los regímenes de dosificación de los distintos fármacos. En Europa y en los Estados Unidos el protocolo más frecuentemente usado es un régimen de 5 fármacos compuesto por vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida y etopósido (Ladenstein 2010).

El tratamiento quimioterápico de los pacientes con tumores de la familia del sarcoma de Ewing varía parcialmente según el tumor esté o no diseminado (es decir, que sea metastásico) en el momento del diagnóstico. Todos los estudios citados a continuación se realizaron en pacientes con enfermedad localizada (no metastásica). Ya se conocen los resultados del 3º Estudio Multicéntrico del Sarcoma de Ewing, que evaluó en pacientes seleccionados aleatoriamente la respuesta al tratamiento con tres fármacos (que incluían vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida) frente a la terapia con cinco fármacos (que a los citados añadía ifosfamida y etopósido). Tal y como fue publicado en la revista New England Journal of Medicine, los pacientes que recibieron el protocolo de 5 fármacos mejoraron su supervivencia comparados con los que recibieron la terapia de 3 fármacos (supervivencia del 72% vs. 61%, p = 0.01) (Grier et al., 348:694-701). Este estudio validó el régimen de 5 fármacos como el protocolo de tratamiento quimioterápico estándar para los tumores de la familia del sarcoma de Ewing. La forma clásica de administración de estos agentes consiste en la administración de una combinación de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (o VDC) cada 2 días seguida del suministro de ifosfamida and etopósido (IE) durante 5 días. De forma clásica estas dos combinaciones (VDC y IE) se alternan cada tres semanas.

Recientemente, y con el fin de mejorar el pronóstico, algunos investigadores han valorado el uso de regímenes quimioterápicos intensivos. El régimen de tratamiento "intensivo" implica el suministro de una dosis total de fármacos igual a la habitual, pero administrada de forma más concentrada o "intensa". La intensificación de los regímenes puede hacerse aumentando la cantidad de fármaco por intervalo, acortando los intervalos de administración o realizando ambas cosas simultáneamente. El Grupo de Oncología Pediátrica ha realizado un estudio para analizar si el tratamiento estándar de 5 fármacos puede ser administrado de manera "intensiva", aumentando las dosis de los medicamentos sin modificar la duración del intervalo entre dosis, que es de 3 semanas. Aunque este ensayo no demostró una mejoría en la supervivencia de los pacientes tratados con la modalidad intensiva, sí consiguió evidenciar que la toxicidad en los pacientes tratados durante 30 semanas era similar a la de los tratados durante 48 semanas (Granowetter 2009). Un ensayo clínico más reciente del Grupo de Oncología Pediátrica (AEWS0031) ha demostrado que el protocolo intensivo aplicado cada 2 semanas da resultados superiores al régimen de tres semanas tanto en la duración del periodo libre de enfermedad como en la supervivencia global: 76% frente al 65% en el periodo libre de enfermedad a los 4 años (p=0.029), y 91% frente al 85% en la supervivencia global a los 4 años (p=0.026). Tampoco se encontraron diferencias en los efectos secundarios entre ambos regímenes. No obstante, los fármacos estándar mencionados previamente se emplean en régimen intensivo para reducir la duración de la terapia manteniendo la supervivencia. Algunos otros datos de este amplio ensayo están siendo aún analizados (Womer 2008).

Alrededor del 15% de los pacientes tendrán enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico; ello constituye el principal factor de mal pronóstico en los TFSE. Los pacientes con metástasis exclusivamente pulmonares (añadidas al tumor primario) parecen evolucionar mejor que los que tienen enfermedad diseminada (es decir, en múltiples órganos). Como primera línea de tratamiento, en los pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico se emplean los 5 agentes quimioterápicos estándar. No obstante, dado que el TFSE metastásico es más difícil de tratar, en este grupo de pacientes se emplea en ocasiones quimioterapia a altas dosis acompañada de rescate con células madre autólogas. Melfalán y busulfán son agentes activos frente al TFSE y se han utilizado con cierta eficacia en el contexto del trasplante con células madre autólogas en casos avanzados de tumores de la familia del sarcoma de Ewing. No obstante, la severidad de la inmunosupresión que inducen hace desaconsejable su uso en el ámbito clínico rutinario. Un estudio del 2006 llevado a cabo en un centro del Reino Unido registró una supervivencia a los 5 años del 38% con el uso combinado de estos agentes y el trasplante de médula ósea en casos avanzados de TFSE 38% (McTiernan 2006). Los resultados del ensayo europeo para pacientes con enfermedad diseminada (el Ensayo Euro-Ewing 99) están ya disponibles y muestran que estos pacientes tienen una supervivencia libre de enfermedad del 27% con una supervivencia global a los 3 años del 34% (Ladenstein 2010). De los pacientes que recibieron quimioterapia a altas dosis y rescate con células madre, un 57% y otro 25% tuvieron respuesta completa o parcial, respectivamente. Este ensayo confirma que los pacientes con mayor extensión de la enfermedad al diagnóstico y aquéllos con tumores primarios de mayor tamaño evolucionan peor que otros con tumores más pequeños y localizados. Ello ayuda a los investigadores y a los clínicos a continuar trabajando sobre cómo tratar de la mejor manera a los pacientes con distintas variants de un mismo tipo de tumor.

Los investigadores y los clínicos continúan centrándose en la búsqueda de tratamientos innovadores para los pacientes con TFSE. Un nuevo ensayo del Grupo de Oncología Pediátrica, que añadirá topotecan al régimen de medicación estándar en pacientes con enfermedad localizada, está listo para ser iniciado en los próximos meses. Hay actualmente en marcha ensayos que valoran la posibilidad de utilizar irinotecan y temozolomida en pacientes con TFSE avanzado (Wagner 2007, Casey 2009). Existen además nuevos agentes biológicos que actúan sobre células diana cancerígenas específicas en lugar de destruir cualquier célula del organismo que se esté reproduciendo rápidamente, lo cual hace a este tratamiento mucho más específico y causante de menos efectos secundarios. Se están empleando tratamientos como el que utiliza anticuerpos frente al receptor de crecimiento similar a la insulina (IGFR-1) dirigidos frente a los sarcomas de Ewing (Olmos 2010; Toretsky 2010). Algunos de los nuevos tratamientos más prometedores son discutidos en la sección final de este artículo.

Para obtener más información sobre los protocolos quimioterápicos, se remite al lector a las referencias sobre quimioterapia incluidos al final de este trabajo.

¿Cuáles son los efectos secundarios de la quimioterapia en los TFSE?

Los tratamientos quimioterápicos convencionales de los TFSE no están exentos de efectos secundarios (toxicidad), siendo éstos además importantes. Los cuidados de soporte, en forma de terapia nutricional, psicológica, social, ocupacional y física, son pues esenciales para el bienestar de los pacientes con TFSE y para sus familias. En la mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia como tratamiento del TFSE el sistema inmunitario queda comprometido, siendo incapaces de fabricar un número adecuado de glóbulos blancos (leucocitos) sanguíneos, que son los encargados de luchar contra las infecciones. Existe un fármaco denominado factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) que ayuda al organismo a generar con rapidez nuevos leucocitos tras el suministro de quimioterapia. Pese a ello, los pacientes desarrollan con frecuencia infecciones oportunistas, que pueden ser tratadas con antibióticos. Las plaquetas, que son el componente sanguíneo que ayuda al organismo a fabricar coágulos, pueden también quedar mermadas con la quimioterapia, siendo entonces necesaria la transfusión de plaquetas de banco de sangre. La anemia, es decir, la pérdida de los glóbulos rojos de la sangre, encargados del transporte de oxígeno a los tejidos, puede ser corregida con la transfusión de hematíes y con el uso de un fármaco que estimula su formación, denominado eritropoyetina. La quimioterapia provoca pérdida de pelo (alopecia) en la mayoría de los pacientes, que se recupera rápidamente tras el cese de la misma. Algunos quimioterápicos pueden producer también náuseas y vómitos, pero hay una gran variedad de fármacos que ayudan a disminuir estos efectos. Existen además numerosos efectos secundarios fármaco-específicos provocados por algunos de los medicamentos utilizados para tratar el TFSE. Una exhaustiva monitorización y la comunicación con el oncólogo médico del paciente ayudan a detectar y tratar las posibles reacciones adversas.

¿Cómo se trata el tumor principal en los TFSE?

El TFSE es sensible al tratamiento radioterápico. Tradicionalmente, éste era el tratamiento de elección para la masa tumoral principal (Indelicato 2008).

No obstante, la radioterapia puede causar efectos secundarios que incluyen hinchazón crónica, rigidez articular y aparición tardía de neoplasias secundarias en menos del 5% de los casos (Kuttesch 1996). Por tanto, la resección quirúrgica del tumor se llevó a la práctica como parte del tratamiento para conseguir control local de la enfermedad sin los efectos secundarios de la radiación. Si tras la resección quirúrgica queda una pequeña cantidad de tumor residual se aplica radioterapia postoperatoria local. Algunos tumores son tan grandes que la cirugía no es factible. En estos casos continúa utilizándose el tratamiento radioterápico para destruir el tumor (La 2008).

¿Qué conlleva la cirugía de los TFSE?

El manejo quirúrgico de los TFSE ha evolucionado hacia terrenos de gran sofisticación técnica, ver Figuras 5 y 6 (Alman 1995; Gebhardt 1991, Hornicek 1998; Musculo 2000; Clohisy 1994; O’Connor 1996; Weiner 1996; y Randall 2000).

La forma en que se llevará a cabo la cirugía vendrá determinada por el tamaño tumoral y por el grado de extensión a los tejidos circundantes. El objetivo de cualquier cirugía del cáncer es llevar a cabo la extirpación completa del tumor con un ribete adicional de tejido sano circundante como medida de seguridad (Sluga 2001). La cirugía conservadora de la extremidad se ha convertido en la norma con los avances en técnicas de imagen como la RM. Esto, en combinación con las mejoras en la quimioterapia, ha permitido al cirujano conseguir tasas de control local equivalentes a los de la amputación. No obstante, ésta puede ser necesaria en casos graves en los que la conservación de la extremidad comprometa la supervivencia del paciente.

Dada la complejidad del sistema musculoesquelético, existen diferentes formas de reconstruir el área de la que el extirpado el tumor, cuya realización dependerá además del lugar de origen. Generalmente estos tumores se originan en la pelvis ósea y en los huesos largos (fémur, tibia y húmero). La columna vertebral, las costillas, manos y pies pueden también estar afectados, aunque menos frecuentemente. El TFSE puede aparecer teóricamente en cualquier parte del organismo.

¿Cómo se "repara" el organismo tras la resección de un TFSE?

El sarcoma de Ewing del hueso es la variante más frecuente de los TFSE. Los procedimientos básicos para reconstruir el defecto generado por la extirpación del tumor incluyen los trasplantes óseos (ya sean del propio paciente o de banco de hueso) y los modelos artificiales (endoprótesis). La técnica a utilizar vendrá determinada por la localización del tumor, la edad del paciente y el tipo de terapias adicionales que vayan a aplicarse (quimioterapia y/o radioterapia).

Los heteroinjertos y las endoprótesis pueden utilizarse de forma conjunta para realizar una reconstrucción combinada. Los injertos de hueso autólogo pueden estar vascularizados (como por ejemplo los de peroné). Los tres procedimientos tienen ventajas y desventajas inherentes. Los heteroinjertos estructurales grandes y las endoprótesis se reservan habitualmente para los niños mayores de 8 años. Los autoinjertos no vascularizados de pelvis u otros huesos se usan de forma relativamente restringida en defectos de pequeño tamaño, y funcionan bien en niños. Su ventaja es la alta tasa de incorporación al hueso del receptor, aunque a expensas de la posible morbilidad en el lugar de donación. Los autoinjertos vascularizados (como el de peroné) resultan muy atractivos puesto que, cuando son realizados con éxito, quedan incorporados al hueso nativo e incluso pueden remodelarse de forma secundaria a las fuerzas de tracción que soportan (Chen 2007; Hubert 2010). De nuevo pueden no obstante producirse complicaciones en el sitio de donación.

Los heteroinjertos estructurales carecen de morbilidad en el área de donación. La mayor complicación de los heteroinjertos es su dificultad para incorporarse al hueso huésped (la "no unión") y su posible fractura. Su ventaja es que constituyen una solución biológica que puede durar toda la vida del paciente si éste sobrevive a la enfermedad y no sufre fracturas. Los heteroinjertos osteoarticulares incluyen la superficie articular y el extremo del hueso donante y pueden ser utilizados en reconstrucciones que requieran la extirpación de una articulación (Clohisy 1994; Hornicek 1998; Muscolo 2000). Con este procedimiento puede reconstruirse cualquier articulación, aunque su longevidad variará dependiendo de la localización de ésta. Los tumores diafisarios pueden ser reconstruidos con heteroinjertos intercalados que sustituyen un segmento de hueso pero no la superficie articular. La placa de crecimiento (fisis) funciona en ocasiones como una eficaz barrera frente al tumor, permitiendo la preservación del extremo de hueso (epífisis) y por tanto de la superficie articular. Esto deberá ser cuidadosamente valorado de forma preoperatoria con la RM. Cuando puede llevarse a cabo, la duración y el pronóstico functional de esta técnica es superior a aquélla en la que la propia articulación debe ser extirpada.

En los trasplantes de huesos estructurales grandes puede esperarse un resultado funcional satisfactorio en al menos el 60-70% de los casos. En muchos casos, y dependiendo de la localización del tumor y de la amplitud de la zona a restituir, las tasas de éxito pueden ser incluso superiores. Los resultados globales de procedimiento pueden mejorarse con la aplicación de estrictos criterios de selección en el uso de heteroinjertos de gran tamaño (Cummings 2010).

Las piezas metálicas (endoprótesis) proporcionan una reconstrucción estable e inmediata con la que el paciente puede soportar pesos. Estos implantes son mucho más grandes y complejos que las prótesis estándar de sustitución de articulaciones por artritis u otras patologías similares. Habitualmente las endoprótesis se fijan con cemento óseo acrílico (polimetilmetacrilato), pero hay otras técnicas disponibles que evitan el uso de cemento. Las endoprótesis se fabrican con cobalto, cromo, acero o titanio.

Dado que el TFSE puede afectar a niños con esqueleto inmaduro, se han diseñado endoprótesis que pueden alargarse mecánicamente, para aquellos casos en los que la completa extirpación del tumor requiere la resección de la placa de crecimiento. Los estudios sobre estas prótesis expansibles revelan que la mayoría (un 85%) continúan funcionando 5 años después de ser implantadas (Grimer 2000; Ritschl 1992; Schiller 1995; Schindler 1998). Las prótesis expansibles disponen de diferentes mecanismos de expansión, algunos de los cuales evitan la necesidad de realizar cirugía adicional.

Para las prótesis metálicas se han desarrollado nuevos sistemas de soldadura porosos, sin cemento; no obstante, en la mayor parte de los centros aún no han conseguido sustituir a los implantes cementados. Actualmente hay un novedoso dispositivo de fijación ("prestress compliant fixation device") que hace innecesaria la colocación de grandes vástagos intramedulares, evitando por tanto el efecto de estrés que puede debilitar el hueso sano remanente del paciente. Este sistema está diseñado para facilitar la integración ósea en la interfase hueso-implante.

¿Existen otras opciones (además de los injertos óseos e implantes metálicos) para la reconstrucción quirúrgica del TFSE?

En casos seleccionados es posible trasplantar una parte del cuerpo del propio paciente, como la parte inferior de la pierna, para reconstruir un defecto en el muslo. Esta cirugía se denomina plastia de rotación y plastia de inversión tibial. Estas alternativas son particularmente beneficiosas en niños pequeños (menores de 8 años) en los que podrá además producirse un crecimiento adicional considerable. La plastia de rotación utiliza la articulación del tobillo, que es rotada 180 grados sobre su eje mayor, convirtiendo la amputación del fémur inferior en una amputación por debajo de la rodilla. Funcionalmente, y por lo que se refiere a la capacidad de deambulación, la plastia de rotación tiene resultados comparables a otras formas de conservación de la extremidad (McClenaghan 1990). Además, es considerablemente más duradera que otras formas de reconstrucción y conserva la placa de crecimiento inferior de la tibia permitiendo su crecimiento adicional.

Si, además del tumor, ha de extirparse una articulación (por ejemplo, la rodilla), existe una alternativa adicional a la reconstrucción articular, denominada fusión articular o artrodesis. Este procedimiento conlleva la inducción del crecimiento conjunto y simultáneo del hueso situado por encima y por debajo de la articulación (el fémur y la tibia, por ejemplo) dando lugar a una "articulación" rígida e inmóvil. Aunque la técnica de fusión continúa siendo una opción en la cirugía conservadora de la extremidad, su uso ha tenido una frecuencia decreciente a medida que han ido mejorando las endoprótesis y los trasplantes óseos. La ventaja de la fusión es que, una vez que ha soldado, la estructura es muy duradera y capaz de resistir actividad física (e incluso deportiva) intensa.

¿Cuáles son los efectos secundarios de la cirugía del TFSE?

La cirugía, al igual que la quimioterapia, no carece de efectos secundarios. Las infecciones pueden ocurrir en un 10-15% de los trasplantes de hueso (Mankin 1996; Alman 1995; and Hornicek 1998). Más aún, el trasplante de hueso puede no quedar incorporado (es decir, no soldarse) en un 10-25% de casos, sobre todo si se emplea una pieza grande procedente del banco de hueso (Gebhardt 1991; Mankin 1996). Como resultado de estos problemas puede ser necesaria una nueva cirugía que suponga incluso la retirada del trasplante óseo. Estas complicaciones son más frecuentes en pacientes que están recibiendo quimioterapia. Los grandes trasplantes óseos tienen además un alto riesgo de fractura (alrededor del 20% de los casos), por lo que la persona que sobrevive a un TFSE deberá tratar de evitarlas de por vida. Las fracturas pueden tratarse con procedimientos estándar pero en ocasiones precisan del uso de injertos y/o resección del implante y recolocación del mismo.

La desventaja de las endoprótesis es que eventualmente pueden aflojarse y/o desgastarse. La duración hipotética de las grandes prótesis metálicas a los 5 años oscila entre el 50 y el 90% dependiendo de la localización (por ejemplo, la rodilla frente al brazo) y de su tamaño. En las prótesis expansibles algunos de los mecanismos de alargamiento son fácilmente aplicables, por lo que la longevidad del recambio está inversamente relacionada con la edad del paciente en el momento de la cirugía (Ward 1996; Finn 1997; Eckardt 1993; Schiller 1995 and Schindler 1998). Cuanto más joven sea el paciente, más probable sera que sufra alguna complicación relacionada con la reconstrucción. Además, al igual que ocurre en los trasplantes de huesos grandes, existe un riesgo de infección significativo, con tasas de entre el 0 y el 35% en los casos de reconstrucción endoprotésica (Grimer 2000; Wirganowicz 1999; Malawer 1995; Ritschl 1992; and Ward 1997).

Los inconvenientes de las plastias de rotación y de la plastia de inversión tibial se deben a problemas de imagen corporal. En los Estados Unidos no se realizan con frecuencia, probablemente por la presión social relativa a la importancia de la apariencia externa. Las familias de los pacientes necesitarían un exhaustivo asesoramiento prequirúrgico que incluyera la visualización de imágenes de pacientes en los que se ha realizado este procedimiento.

La fusión articular suele producir la insatisfacción del paciente por la privación de movilidad articular. Es mejor tolerada en el hombro que en las articulaciones de la extremidad inferior (Alman 1995; Cheng 1991 and Kneisl 1995).

¿Cuándo debe realizarse una amputación quirúrgica en el TFSE?

En general, con las actuales técnicas quirúrgicas de conservación de la extremidad se consigue una extirpación completa del tumor en casi tantos casos como la que consigue la amputación (Rougraff 1994). La amputación no garantiza por sí misma la erradicación absoluta del tumor. El TFSE tiene la capacidad de "saltar" a zonas centrales del cuerpo sin ser detectado antes de la amputación de la extremidad, llevando a la reaparición del tumor en el muñón de amputación (Enneking 1975). La RM puede dar una imagen completa del área involucrada, lo que hace ésto muy infrecuente comparado con lo que sucedía en las resecciones realizadas en los años 1960 y 1970, antes de la aparición de esta técnica de imagen.

En ocasiones el tumor afecta nervios, arterias o venas de vital importancia. La afectación de estas estructuras puede hacer muy arriesgada la cirugía conservadora de la extremidad. Cuando el paciente es tratado por un traumatólogo oncológico experimentado la actual cirugía de preservación de la extremidad no supone una desventaja en la supervivencia. Los pacientes con fractura ósea pueden o no ser sometidos a cirugía conservadora dependiendo de las circunstancias de cada caso (Bramer 2007). La decisión de amputar una extremidad es compleja y debe incluir al paciente, a su familia y al equipo completo de personal médico y de cuidados. La edad del paciente, la localización del tumor, la presencia o no de fractura ósea y los deseos del paciente y de su familia deberán ser cuidadosamente valorados. En última instancia, dado que el TFSE es radiosensible, raras veces, si alguna, se realiza la amputación.

En la extremidad superior la amputación lleva a resultados funcionales muy pobres. Puede ser incluso necesaria una reconstrucción agresiva, con injertos vasculares o nerviosos si son precisos, a fin de preservar la función de la mano y de la muñeca, aunque sea de forma limitada. No obstante, si no puede garantizarse un adecuado margen de seguridad, es necesario amputar.

En la extremidad inferior, la técnica de hemipelvectomía externa (que incluye la resección completa de la extremidad inferior a la altura de la pelvis) tiene unos resultados funcionales particularmente pobres. La desarticulación de la cadera, que conlleva la resección de la extremidad a la altura de dicha articulación, mejora la posibilidad de sentarse; el uso de una prótesis eficaz sigue siendo sin embargo difícil con este procedimiento. En los tumores situados por encima de la tibia proximal, la conservación de la extremidad con cualquiera de las técnicas previas es preferible a la amputación y puede, potencialmente, tener buenos resultados funcionales. Los pacientes que sufren amputación por encima de la rodilla tienen un mayor gasto energético que aquéllos en los que se realizó reconstrucción protésica. La artrodesis de rodilla se sitúa en una posición intermedia entre la conservación de la extremidad y la amputación por lo que se refiere al consumo energético. Las lesions diafisarias de la tibia permiten con frecuencia la preservación de la extremidad; sin embargo, las lesiones alrededor del pie o del tobillo se tratan por lo general mejor mediante amputación por debajo de la rodilla. En un estudio de evaluación del ajuste psicosocial, las molestias físicas eran referidas con más frecuencia por los pacientes con cirugía conservadora de la extremidad, mientras que los amputados tenían una autoestima más baja y experimentaban un mayor aislamiento social.

¿Qué nuevas investigaciones sobre el TFSE hay en el horizonte?

La supervivencia de los pacientes con TFSE limitado a una única localización en el estadiaje inicial ha mejorado con la quimioterapia moderna y las nuevas técnicas quirúrgicas. El pronóstico de los pacientes que se presentan con enfermedad diseminada o en los que la enfermedad persiste tras el tratamiento inicial continúa siendo pobre. Científicos y clínicos están investigando intensamente nuevos tratamientos en un esfuerzo por mejorar la supervivencia de estos pacientes. Las nuevas técnicas se evalúan habitualmente en el contexto de ensayos clínicos en fase 1 y 2 realizados en centros especializados en la investigación del cáncer. A continuación se discutirán algunos de los métodos más prometedores.

La ruta molecular del TFS

Dado que la "firma" molecular del TFSE es la traslocación genética t(11;22), ésta se ha convertido en el foco principal de interés de los investigadores del TFSE (Lessnick 2002). Mediante el estudio de la ruta molecular del TFSE y de la proteína de fusión EWS-FLI, los investigadores del Instituto del Cáncer Hunstman descubrieron que determinadas secuencias repetitivas del DNA denominadas microsatélites funcionan como elementos de respuesta en la ruta del TFSE (Gangwal 2008). Posteriormente consiguieron identificar una proteína denominada GSTM4 que se encuentra muy elevada en los pacientes que no responden a la quimioterapia (Luo 2009). Este descubrimiento podría permitir la identificación precoz de pacientes que no tendrán una buena respuesta al tratamiento estándar. Podrían por tanto desarrollarse los agentes que interfieren con GSTM4 como tratamiento del TFSE. Las investigaciones en la ruta biológica de fusión proteica ha identificado también una proteína denominada NR0B1 que parece ser un componente importante de la secuencia, pudiendo constituir en última instancia una posible diana terapéutica (Kinsey 2006; Kinsey 2009).

El Dr. Jeffrey Toretsky y otros investigadores han desarrollado en la Universidad de Georgetown University un nuevo avance para interferir en la ruta molecular del TFSE. Su investigación reveló que EWS-FLI se une a una molécula denominada RNA helicasa A implicada en la regulación de la transcripción genética (Toretsky 2006). Recientemente identificaron una pequeña molécula denominada YK-4-279 que interfiere en el enlace de EWS-FLI con la RNA Helicasa A. Esta molécula destruye células del TFSE en cultivo y disminuye el crecimiento del tumor en modelos animales. Los Drs. Toretsky y Schlottmann proporcionan uan discusión más detallada de los Nuevos avances moleculares para el tratamiento del TFSE en otra sección de la página web de ESUN.

Tecnología inhibidora del RNA

Las secuencias genéticas dirigidas contra determinados genes, denominados oligonucleótidos "antisentido" ("anti-sense"), constituyen una tecnología nueva y prometedora que puede probar sus beneficios en un conjunto de neoplasias entre las que se incluye el TFSE. Las secuencias "antisentido" contra la traslocación del TFSE han demostrado su capacidad de inhibir el crecimiento tumoral en cultivos celulares en placas de laboratorio y en animales (Ouchida 1995; Kovar 1996; Tanaka 1997; Lambert 2000) pero esta técnica está aún en fase muy precoz de investigación y queda aún mucho trabajo por hacer. La principal dificultad de la tecnología "antisentido" es el desarrollo de un sistema eficaz de introducción de los agentes en las células diana. Los oligonucleótidos "antisentido" que inhiben una molécula conocida como factor de crecimiento análogo a la insulina (IGF-1) pueden también resultar ser un futuro agente biológico efectivo frente al TFSE (Scotlandi 2002).

En el año 2005, Triche et al. describieron un sistema de integración no viral para administrar pequeñas secuencias inhibitorias del RNA dirigidas contra la proteína de fusión EWS-FLI (Hu-Lieskovan 2005). La tecnología inhibidora del RNA ha sido también útil para elucidar la ruta molecular del TFSE. Las técnicas inhibidoras del RNA han sido así mismo empleadas para identificar la proteína 3 de unión al factor de crecimiento análogo a la insulina (Prieur 2004) y la ciclina D1 (Sánchez 2008) como importantes dianas de la proteína de fusión EWS-FLI. Se ha utilizado además (en uno de los estudios previamente citados) para demostrar que el GSTM4 es un importante elemento de respuesta del EWS-FLI (Luo 2009).

Agentes inmunoterápicos

Los anticuerpos dirigidos contra la proteína receptora de IGF-1 han sido también estudiados como posible tratamiento del TFSE avanzado (Manara 2007). Recientemente se ha publicado un ensayo clínico en fase 1 del Figitumumab, una anticuerpo frente al IGF-R1 (Olmos 2010). 2 de 16 pacientes con TFSE respondieron al tratamiento y en 8 se observó estabilización de la enfermedad durante 4 o más meses. Este agente y otros anticuerpos similares continúan siendo aún estudiados.

Otra molécula que está siendo evaluada como diana potencial de inmunoterapia en el tratamiento del TFSE es el CD99. La molécula CD99 está presente en la mayoría de los células del TFSE. Las investigaciones más recientes sugieren que juega un papel en el bloqueo de la diferenciación de las células de Ewing en células neurales normales (Rocchi 2010). Los ensayos en humanos dirigidos frente a CD99 están aún por realizar.

Nuevos agentes quimioterápicos

El "suicidio" de las células mediante la muerte celular programada o apoptosis puede ser facilitada por una molécula denominada "ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral" (TRAIL). Se ha observado que esta molécula es capaz de destruir células de Ewing in vitro y podría constituir una terapia biológica útil (Mitsiades 2001 and Van Valen 2000). Se ha publicado recientemente un estudio preclínico que muestra la eficacia del TRAIL en animales (Picarda 2010). Estos y otros fármacos están en el momento actual únicamente en fase de experimentación, pero con el apoyo continuado a la investigación sobre el sarcoma de Ewing podrán realizarse en el laboratorio descubrimientos esperanzadores y potencialmente transferibles a terapias eficaces para el TFSE.