Sarcomas de Partes Blandas Radioinducidos

Resumen

Los sarcomas de partes blandas radioinducidos (SRI) constituyen una entidad clínica poco frecuente. Su incidencia va en aumento a medida que mejora la supervivencia tras la radioterapia y con frecuencia constituyen un desafío terapéutico. El SRI se desarrolla generalmente con un periodo medio de latencia de 10 años e incluye diferentes tipos histológicos. La mayoría de los SRI son tumores de localización profunda y de alto grado histológico. Un gran tamaño tumoral y la presencia de márgenes de resección positivos tras la cirugía son los responsables de unas altas tasas de recidiva local y de una corta supervivencia. La cirugía continua siendo la primera opción terapéutica para la enfermedad localizada y con frecuencia requiere un abordaje agresivo. Este artículo pretende ofrecer un resumen de las manifestaciones clínicas, el pronóstico, las técnicas de imagen y el tratamiento de los SRI.

Antecedentes

Alrededor del 60% de los pacientes con cáncer recibe radioterapia durante el curso de su enfermedad.¹ Desafortunadamente, años después de la aplicación de esta eficaz terapia, es posible el desarrollo de una segunda neoplasia.²

Un reciente estudio del Reino Unido estima que un total de 1346 casos de cáncer (ésto es, aproximadamente el 0.45% de los 298.000 nuevos casos de cáncer registrados en el Reino Unido en el año 2007) estaban asociados a la administración de radioterapia para tratar una neoplasia previa.³ El mayor número de casos de segunda neoplasia tras suministro de radioterapia apareció en el cáncer de pulmón (23,7% del total), seguido del de esófago (13,3% del total) y del cáncer de mama femenina (10,6%). Los porcentajes más altos de neoplasias asociadas a radioterapia se dieron entre los supervivientes de la enfermedad de Hodgkin, seguidos de los de cáncer de cavidad oral, de faringe y de cérvix uterino. En este mismo sentido, una revisión retrospectiva realizada en la población general por la Base de Datos de Supervivencia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) demostró la existencia de un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama, pulmón y otros órganos entre los pacientes jóvenes con linfoma de Hodgkin que habían recibido radioterapia. Aunque los cánceres radiogénicos no son habituales en la mayoría de las neoplasias malignas aparecidas en la edad adulta, se observó la existencia de un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón y de esófago, y también sarcomas, tras la administración inicial de radioterapia en pacientes con cáncer de mama.⁴

La radioterapia ha demostrado desempeñar un papel desencadenante en la patogénesis de los sarcomas desde los primeros años 1900. En 1904 Perthes describió la asociación entre la radioterapia y la aparición de sarcomas en un paciente que desarrolló un sarcoma fusocelular tras recibir radiación para el tratamiento del lupus,⁵ una enfermedad crónica autoinmune que puede afectar a la piel, las articulaciones, los riñones, el cerebro y otros órganos.⁶ Los SRI fueron posteriormente definidos por Cahan et al como lesiones de histología diferente a la de los sarcomas no radioinducidos que se desarrollaban en el campo de aplicación previa de radioterapia, habitualmente tras un periodo de latencia superior a cuatro años. Desde aquella primera descripción se han hecho pocos avances destinados a elucidar la patogénesis molecular de estas neoplasias.

Los SRI constituyen una complicación post-tratamiento bien conocida y suponen alrededor del 3% del total de sarcomas. El estudio más amplio realizado hasta la fecha encontró que la incidencia acumulada de sarcomas metacrónicos era de un 3,2 por mil 15 años después del diagnóstico.⁷  Estos pacientes constituyen un importante subgrupo; se trata de neoplasias de origen yatrogénico aparecidas en pacientes que, con frecuencia, han logrado "curarse" de una neoplasia maligna primaria previa.

Se ha sugerido que la incidencia de los SRI está incrementándose.⁸ Las razones más probables que explicarían este hecho incluyen una mayor supervivencia de los pacientes irradiados (como resultado de la aplicación concomitante de quimioterapia sistémica) y el incremento en el uso de la radiación terapéutica, especialmente en el tratamiento del cáncer de mama.⁹ La técnica de conservación de la mama con radioterapia es en la actualidad ampliamente utilizada en casos de neoplasia maligna sintomática. El screening del cáncer de mama en la población general han dado como resultado un diagnóstico precoz, que ha permitido el incremento de la supervivencia de una cohorte de pacientes que son en la actualidad tratadas con técnicas de conservación de la mama y radioterapia. Sin screening es probable que estas pacientes hubieran respondido peor, habiendo sido tratadas quizá únicamente con mastectomía.¹⁰ En una revisión de la base de datos SEER, Huang et al mostraron un incremento de 16 veces en la frecuencia de angiosarcomas en pacientes de radioterapia frente a los casos controI, y del doble en la aparición de cualquier tipo de sarcoma de partes blandas (SPB) en estos mismos pacientes frente a los controles.¹¹

Factores de Riesgo del SRI

Los factores de riesgo conocidos para desarrollar un SRI son el tratamiento a edad temprana y los factores relacionados con el tratamiento en sí, incluyendo las altas dosis de radiación y la administración simultánea de quimioterapia con agentes alquilantes.^13-15 Las características genéticas del paciente pueden también predisponerle al desarrolla de cánceres secundarios, independientemente de la radioterapia previa, como sucede en pacientes con un retinoblastoma previo o con síndrome de Li-Fraumeni.¹⁶

Aunque en las neoplasias radioinducidas no ha conseguido establecerse la existencia de una clara relación dosis-respuesta, es mayoritariamente aceptado que los carcinomas aparecen en tejidos sometidos a bajas dosis de radiación, mientras que los sarcomas son inducidos en tejidos que reciben altas dosis, dentro o en la vecindad de los campos de radiación.¹⁷

Las dosis de radiación cercanas a los 50Gy causan la muerte celular, mientras que dosis más bajas (menores de 30 Gy) producen inestabilidad genómica (defectos en los genes relacionados con la reparación del DNA que conducen a un incremento en las alteraciones de éste) y dañan los mecanismos de reparación celular. El SRI se desarrolla típicamente dentro o en el margen del campo de radiación. En el margen del campo radiado la dosis de radiación no es homogénea y puede ser inferior a la dosis de destrucción del tumor. Esto puede hacer posible la supervivencia de células con mutaciones genéticas capaces de desarrollar tumores. El periodo de latencia está inversamente relacionado con la dosis, aunque hay estudios publicados que refieren lo contrario.

Definición del SRI

Los sarcomas radioinducidos (SRI) nunca han sido definidos de forma bien establecida. Los criterios generalmente aceptados para el diagnóstico de SRI, propuestos por Cahan⁶ y modificados por Arlen et al¹⁸ son:

1. La existencia de tratamiento previo con radioterapia al menos tres años antes del desarrollo del sarcoma
2. Que el sarcoma se origine dentro del campo de radioterapia
3. La existencia de una histología diferente entre el sarcoma y el tumor primario que requirió radioterapia.

La distancia temporal entre la exposición a la radiación y la aparición del sarcoma es el criterio principal que ha sido modificado por la mayor parte de los investigadores. Recientemente, la unidad de sarcomas del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ha sugerido que un periodo de latencia de seis meses es suficiente para confirmar el diagnóstico de SRI,¹⁹ hecho que contrasta con la franja temporal de varios años, que es la generalmente aceptada.

Pronóstico

Los RSI son tumores agresivos y se considera que su pronóstico es peor que el de los sarcomas de partes blandas convencionales. Un estudio reciente del MSKCC sugiere, mediante análsis multivariante ajustado a la edad, el tamaño tumoral, la profundidad de localización y el estado de los márgenes, que los sarcomas radioinducidos son per se un factor pronóstico asociado a una peor evolución cuando se comparan con los SPB convencionales.¹⁹ La supervivencia estimada a los cinco años del SRI oscila entre el 17% y el 58%. La mayor parte de los estudios publicados coincide en que la tasa de supervivencia a los cinco años de los pacientes con SRI es significativamente más baja que la de los pacientes con sarcoma de partes blandas de novo.^19,20

Las características clínicas y patológicas del SRI puede también explicar el mal pronóstico de esta enfermedad, incluyendo el hecho de que la mayoría son tumores grandes (más de 5 cm), de localización profunda y de alto grado. Además, la tendencia de los SRI a la localización central frente a la periférica probablemente contribuye, en virtud de su escasa accesibilidad quirúrgica, a su mal pronóstico.

El estudio de las tres mayores series de casos de SRI revela que es difícil encontrar resultados de resección quirúrgica con márgenes negativos (libres de infiltración neoplásica) en el examen microscópico (R0).^9,19,21 Este dato indica que la obtención de márgenes quirúrgicos negativos en el examen histológico es crucial en esta enfermedad. Como consecuencia, las tasas de recidiva local son altas, situándose en torno al 45%, y son una importante contribución a la mortalidad.^9,21 La existencia de terapia previa puede reducir las posibilidades de tratamiento, puesto que con frecuencia es imposible repetir la aplicación de radioterapia a altas dosis; el uso de quimioterapia se ve limitado por la disfunción subsiguiente de la médula ósea.

Presentación Clínica

Los sarcomas radioinducidos son tumores agresivos, y se considera que su pronóstico es peor que el del sarcoma de partes blandas convencional. Un reciente estudio del MSKCC sugiere, tras realizar un análisis multivariante ajustado por la edad, el tamaño tumoral, la profundidad de localización y el estado de los márgenes, que los sarcomas radioinducidos son per se un factor pronóstico asociado a una peor evolución cuando son comparados con los sarcomas de partes blandas convencionales.¹⁹ La supervivencia estimada a los cinco años del SRI se sitúa entre el 17% y el 58%.¹⁹ La mayor parte de los estudios publicados coincide en que la tasa de supervivencia a los cinco años de los pacientes con SRI es significativamente menor que la de los pacientes con sarcoma de partes blandas de novo.^19,20

Algunos pacientes desarrollan la denominada "proliferación vascular atípica (PVA)" , que no cumple criterios histopatológicos de angiosarcoma pero puede constituir una lesión precursora de éste o bien un angiosarcoma incipiente. ²⁴ Esta forma de PVA se presenta habitualmente como una o varias pápulas pequeñas de color carne o ligeramente eritematosas que aparecen en la piel radiada.⁷ La recomendación habitual es que la PVA sea extirpada por completo y que se lleve a cabo un exhaustivo seguimiento del paciente a fin de detectar la posible aparición de nuevas lesiones.²⁵

Diagnóstico

Técnicas de Imagen

La Imagen por Resonancia Magnética (RMI) y la Tomografía Computerizada (TC) son las técnicas de imagen de elección en la evaluación y el seguimiento del SRI o para buscar una posible diseminación a distancia de la enfermedad (Figura 2). Los hallazgos mediante técnicas de imagen del SRI no son patognomónicos y pueden ser difíciles de interpretar. En ocasiones resulta extremadamente complicado distinguirlo de una recidiva del tumor primario previo basándose exclusivamente en las pruebas de imagen.²⁶

Hallazgos Patológicos

Como sucede con todos los sarcomas de partes blandas, es obligada la realización de biopsia con aguja gruesa para confirmar el diagnóstico de SRI. La biopsia permitirá distinguir entre un nuevo sarcoma, la recidiva de la neoplasia maligna previa y los cambios post-quirúrgicos o post-radioterápicos. La biopsia determinará asimismo el subtipo y el grado histológico del sarcoma.

Todos los subtipos histológicos de sarcoma pueden aparecer en los casos de SRI, pero su frecuencia varía con respecto a la observada en los sarcomas de partes blandas de novo. Parece ser que el fibrohistiocitoma maligno (FHM), una entidad controvertida incluida en el grupo denominado "sarcomas pleomórficos indiferenciados, no especificados,"²⁷ es el subtipo histológico más habitual.^19,21,28,29 Otros tipos histológicos frecuentes son el angiosarcoma (la mayoría englobados en el grupo de los  BAPBTCT), el leiomiosarcoma y el fibrosarcoma.^9,19,21,30 El osteosarcoma extraesquelético es un raro tumor que, surgido de novo, supone el 2-4% del total de los osteosarcomas, pero que parece ser más frecuente entre los casos de SRI.²¹ En contraste, el número de liposarcomas radioinducidos es muy bajo, aunque el liposarcoma constituye el subtipo histológico más frecuente de los sarcomas de partes blandas aparecidos de novo.³¹

Aunque que el tamaño medio de los SRI no es superior al de otros tipos de sarcoma, la proporción de SRI de alto grado es mayor, y superior al 80% en la mayoría de las series. La necrosis tumoral, un conocido factor de mal pronóstico evaluable mediante microscopía óptica, está también presente en la mayoría de los SRI.

Los sarcomas aparecidos tras radioterapia del cáncer testicular suponen un desafío diagnóstico. Los focos sarcomatosos pueden aparecer en el interior de tumores testiculares primarios de células germinales. Si el sarcoma se origina dentro del campo de la radioterapia tras el tratamiento de un tumor germinal de testículo, es fundamental determinar si se trata de un sarcoma de nueva aparición (SRI) o de una recidiva del tumor primario que contiene focos sarcomatosos.

Dos estudios^33,34 han investigado el papel de KIT en el SRI. KIT es un receptor tirosín-quinasa transmembrana involucrado en la transducción de señales en la célula y juega un papel preponderante en la oncogénesis de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Se observó expresión de KIT en la mayoría de los SRI (88%),³⁴ en particular en el angiosarcoma, mientras que sólo un 22% de los sarcomas de partes blandas de aparición espontánea expresan esta proteína. No obstante, los autores no encontraron la mutación activadora del gen de KIT. Es muy importante señalar que la expresión de la proteína de KIT no significa que esté indicada la terapia con inhibidores de la tirosín-quinasa.

Biología Molecular

Se conoce muy poco sobre los cambios genéticos implicados en la tumorogénesis de los sarcomas post-irradiación. Según un estudio de revisión reciente de Mertens et acerca de los cambios citogenéticos observados en los SRI,³⁵ estos tumores poseen cariotipos complejos, observándose una mayor frecuencia de pérdida del gen 3p21-pter que en los sarcomas esporádicos. Además, se identificaron tumores policlonales, con número de cromosomas próximo al diploide (es decir, con ninguna o escasas anomalías del cariotipo).³⁵ Estudios citogenéticos y revisiones adicionales señalan la existencia de dos patrones distintos:

1. Los cariotipos policlonales, frecuentemente con traslocaciones simples o balanceadas, observadas sobre todo en cultivos celulares de larga duración.
2. Las alteraciones cromosómicas monoclonales, observadas en tumores con elevada aneuploidía y cariotipos complejos, detectadas en cultivos celulares de corta duración o en xenoinjertos.³⁶ Son frecuentes las alteraciones en los genes supresores tumorales RB1 y p53, también denominados antioncogenes.^37,38 Según un estudio de Nakanishi et al,³⁷ la frecuencia de mutaciones de p53 es más alta en los SRI que en los sarcomas esporádicos. Las ganacias en 7q o en 8q están asociadas con un peor pronóstico o con un mayor tamaño tumoral.³⁹

Recientemente, un estudio genético empleando hibridación genómica comparativa con técnicas de array como método de screening encontró una alta amplificación del gen MYC en el cromosoma 8q24.21. Esta anomalía genética recurrente fue encontrada en un 55% de los casos de angiosarcoma post-irradiación o post-linfedema crónico, pero no en los casos de angiosarcoma primario.⁴⁰ La amplificación de MYC no predispone al alto grado histológico ni a un recambio celular acelerado.

Tratamiento

Cirugía

No está claro si el tratamiento de los SPB convencionales debe modificarse para abordar los SRI. La resección radical con márgenes histológicos negativos (R0) es el tratamiento de elección en los casos de enfermedad localizada (Figura 3). La resección quirúrgica incluye extirpación amplia, cirugía conservadora de la extremidad o incluso la amputación. La irradiación previa desdibuja los planos anatómicos y tumorales, impidiendo a los cirujanos distinguir los verdaderos márgenes del tumor. Esto refuerza aún más la necesidad de realizar resecciones amplias y agresivas, especialmente si se considera que un margen quirúrgico positivo reduce la supervivencia a casi la mitad.¹⁹

Puede en ocasiones ser necesaria la reconstrucción con cirugía plástica mayor, que iría desde la realización de injertos de piel de grosor reducido al uso de colgajos de piel y transferencia libre de tejidos. En ocasiones es necesario reconstruir la pared torácica o abdominal utilizando una técnica con red de polipropileno y sándwich de metilmetacrilato.^41,42 Debido a la alta incidencia de SRI multifocal tras el tratamiento del cáncer de mama, en especial del BAPBCT, el cirujano podría considerar la extirpación completa del área irradiada y no únicamente del tumor.⁴³

Radioterapia

Deberá considerarse también el uso de radioterapia adicional con técnicas modernas,⁴⁴ pero existen limitaciones, especialmente las relativas a la toxicidad; la repetición de radioterapia a altas dosis es con frecuencia imposible por la limitación subsiguiente de la función medular. Los datos extraídos de algunos casos publicados de BAPBCT tratados con radioterapia hiperfraccionada revelan que esta técnica tiene cierta eficacia en este tipo de tumores.²² Los tumores BAPBCT tienen una alta tasa de crecimiento, haciéndoles más susceptibles de "repoblarse" en los intervalos diarios entre fracciones de radioterapia. La aplicación de múltiples fracciones diarias podría, por consiguiente, prevenir dicha repoblación.²²

Quimioterapia

La quimioterapia paliativa utilizando doxorrubicina como agente único continua siendo el tratamiento de elección en la mayoría de los casos de enfermedad metastásica por SRI. El paclitaxel y las drogas anti-angiogénicas como el sorafenib y el sunitinib, han demostrado alguna eficacia en el tratamiento de los angiosarcomas.⁴⁵

La trabectidina (ET-743) es un nuevo compuesto que actúa inhibiendo el ciclo celular en el punto de  transición de la fase G2 a la fase M. La trabectidina es una interesante opción en el SRI, particularmente es aquellos pacientes que recibieron quimioterapia con antraciclinas para otros tumores primarios como los linfomas o los carcinomas de mama.

La quimioterapia puede administrarse como neoadyuvancia, ésto es, antes de la resección quirúrgica, a fin de mejorar el control local de la enfermedad y erradicar la enfermedad metastásica subclínica.

Supervivencia

Los pacientes con SRI habrán de recibir un seguimiento análogo al de los pacientes con sarcomas de partes blandas. Las revisiones médicas trimestrales, con realización o no de técnicas de imagen, deberán estar garantizadas durante los dos primeros años. Transcurridos éstos se realizarán revisiones médicas cada seis meses hasta alcanzar el quinto año.

Conclusiones

Dado que la mayor parte de los pacientes con cáncer recibe radioterapia, es de vital importancia que los médicos estén alerta ante el posible desarrollo de un SRI, que puede tener lugar décadas después de la administración de la radioterapia. Cualquier lesión anómala deberá ser biopsiada, y si se detecta un sarcoma el tratamiento de elección para el SRI es la resección quirúrgica con márgenes negativos. Los futuros estudios centrados en el análisis de las características clínicas, analíticas y patológicas de los tumores primarios, y del carcinoma de mama en particular, podrán ser de ayuda en la identificación de los factores que predisponen al desarrollo de un SRI, con el objeto de realizar una mejor selección de los pacientes que recibirán radioterapia. Otro aspecto a investigar es el relativo al estudio genético del SRI, que podría arrojar alguna luz sobre los mecanismos responsables de la génesis de los sarcomas.