Les Sarcomes en Territoire Irradié des Tissus Mous

Résumé

Les sarcomes radio-induits (SETI) des tissus mous sont des entités cliniques rares. Leur incidence est en augmentation car la survie des patients traités par radiothérapie augmente. Ils constituent chez ces patients guéris un véritable défi thérapeutique. Les SETI se développent généralement après une période de latence médiane de 10 ans et englobent différents types histologiques. Le plus souvent il s’agit de tumeurs profondes, de haut grade, de grande taille avec des marges positives à l’histologie après résection chirurgicale. Ces facteurs sont responsables d’un taux élevé de récidive locale et une réduction de la survie à long terme. Le traitement de première intention de ces lésions est une chirurgie avec marges histologiques saines d’où la fréquence des résections agressives. L’objectif de cet article est de fournir une revue complète des manifestations cliniques, du pronostic, de l’imagerie et du traitement des SETI.

Contexte

Environ 60% des patients atteints de cancer seront traités par radiothérapie au cours de la prise en charge de leur maladie (1). Malheureusement, un second cancer peut se développer dans les suites de cette irradiation (2). Une étude britannique récente a estimé que 1346 cas de cancer, soit environ 0,45% des 298 000 nouveaux cancers enregistrés au Royaume-Uni en 2007 sont liés à une radiothérapie reçue antérieurement (3). Ces lésions sont retrouvées par ordre de fréquence après une radiothérapie administrée dans le cadre d’un cancer du poumon (23,7% du total), d’un cancer de l'œsophage (13,3%) et d’un cancer du sein chez la femme (10,6%). Les taux les plus élevés de survenue de cancers radio induits sont observés dans le cadre d’irradiations réalisées pour le traitement de la maladie de Hodgkin et des cancers de l'utérus, de la cavité buccale, du pharynx et du col utérin. De même, une étude américaine rétrospective à partir des données du registre Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) a montré une augmentation du risque de survenue du cancer du sein, du poumon et autres cancers chez les jeunes patients ayant reçu une radiothérapie pour une maladie de Hodgkin. Même si les cancers radio induits sont rares, on observe une augmentation du risque de cancers du poumon et de l’œsophage ainsi que les sarcomes, suite à une radiothérapie administrée dans le cadre du traitement d’un cancer du sein (4).

La responsabilité de la radiothérapie dans le développement des sarcomes a été démontrée dès le début du vingtième siècle. En 1904, Perthes a décrit ce lien à partir de la description d’un cas de sarcome à cellules fusiformes développé à la suite d’une irradiation reçue pour traiter un lupus (maladie auto-immune chronique pouvant affecter la peau, les articulations, les reins, le cerveau et d'autres organes) (5). Les SETI ont été définis en premier par Cahan et al comme étant des lésions de type histologique différent de celui des sarcomes non-irradiés survenant au sein d’un champs d’irradiation à la suite d’une radiothérapie administrée quatre ans auparavant (6). Depuis, peu d’avancées ont été accomplies dans la compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine de ces sarcomes.

Les SETI représentent une complication bien connue du traitement par radiothérapie. Ils constituent environ 3% de tous les sarcomes. L'étude la plus complète à ce jour a montré une incidence cumulée de sarcomes métachrones à 3,2 pour 1000 à 15 années du diagnostic initial (7). Ils représentent un sous-groupe important, notamment parce que ces cancers sont iatrogènes (liés à un traitement médical), c’est-à-dire secondaires à un traitement réalisé à visée curative et donc développés au dépend de patients considérés comme guéris.

L'incidence des SETI semble être en augmentation (8). Les causes de ce phénomène sont multiples. En premier lieu, l’augmentation de la survie des patientes atteintes d’un cancer du sein grâce à l’utilisation de la chimiothérapie systémique (9). L’utilisation de la radiothérapie à visée conservatrice du sein renforce ce phénomène. Le dépistage systématique de la population a abouti à un diagnostic plus précoce des cancers du sein et par conséquent augmenté la survie des patientes qui sont maintenant traitées par une radiothérapie à visée curatrice et conservatrice. Sans dépistage ces patientes auraient eu une évolution plus péjorative et le cancer aurait été détecté à un stade plus tardif et traité par mastectomie (10).

Dans une revue issue de la base de données du SEER, Huang et al ont montré chez les patients traités par radiothérapie une augmentation d’un facteur 16 des angiosarcomes (sarcomes prenant origine à partir des cellules endothéliales vasculaires) et une augmentation d’un facteur 2 des sarcomes de façon globale par rapport à une cohorte témoin (11).

Facteurs de Risque de RIS

Les facteurs de risque identifiés pour le développement SETI sont de deux types : des facteurs intrinsèques et des facteurs extrinsèques. Les facteurs intrinsèques sont le jeune âge lors du traitement et les facteurs génétiques. Les facteurs extrinsèques correspondent à la dose de rayonnement reçue,ainsi que l’association à des alkylants lors des radiothérapies potentialisées par la chimiothérapie (13-15).

Bien qu’aucune relation claire entre la dose reçue de rayons et le type de tumeurs malignes n’a été démontrée, il est généralement admis que les carcinomes surviennent dans les tissus exposés à des doses plus faibles que celles nécessaires au développement des sarcomes (17). Ceux-ci sont induits dans les tissus exposés à des doses importantes. Les doses de rayonnement supérieures à 50 Gy entrainent la mort cellulaire, tandis que des doses plus faibles (<30 Gy) entrainent une instabilité génomique (perte de fonction des gènes réparateurs de l’ADN d’où augmentation des altérations de l’ADN). L’apparition de ces altérations génétiques diminue donc les capacités de réparation de la cellule.

Les SETI apparaissent généralement au sein ou sur les bords d’un champ d’irradiation. A la lisière de ce champ, la dose de rayonnement n'est pas homogène. Elle peut être inférieure à la dose entrainant l’apoptose des cellules tumorales mais entraine cependant des mutations génétiques au sein des cellules survivantes. La période de latence semble inversement proportionnelle à la dose, mais des cas de situations inverses ont été rapportés.

Définition

La définition des sarcomes radio-induits (SETI) n’est pas clairement établie. Les critères généralement reconnus de SETI ont été d’abord proposés par Cahan (6), ensuite modifiés par Arlen et al (18). Ces critères sont les suivants:

1. Un traitement irradiant à des doses thérapeutiques datant de plus de trois ans par rapport au développement du sarcome
2. Une lésion développée au sein du champ d’irradiation
3. Une histologie différente entre la tumeur primitive irradiée et la lésion sarcomateuse

Le délai entre l’irradiation et l’apparition de la lésion est le critère le plus sujet à discussion entre les experts. L’équipe médicale en charge des sarcomes au sein du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) considère qu’une période de latence de six mois est suffisante pour affirmer le diagnostic de SETI (19), ce qui est en opposition avec la durée de plusieurs années généralement acceptée.

Pronostic

Les SETI sont des tumeurs agressives. Leur pronostic est considéré plus péjoratif que celui des STS de novo. Dans une étude récente publiée par l’équipe du MSKCC, l’analyse de la survie en multivarié pondérée sur l’âge, la taille tumorale, la profondeur et la marge a montré que les SETI sont un facteur pronostique indépendant associé à une survie plus courte (19). Cette survie a été estimée à cinq ans entre 17% et 58% (19). La plupart des études publiées considèrent la survie à cinq ans des patients atteints de SETI comme significativement inférieure à celle des patients atteint d’un STS de novo (19, 20).

Les caractéristiques cliniques et pathologiques des SETI peuvent aussi expliquer l’évolution péjorative de cette maladie. On retrouve comme facteurs de mauvais pronostic le caractère profond de la lésion, la grande taille (> 5 cm), les tumeurs de haut grade et la localisation centrale.

Trois grandes séries publiées de SETI montrent que des marges histologiques saines (R0) sont difficilement obtenues (9, 19, 21). Des marges positives augmentent les taux de récidive à environ 45% (9, 21) et contribuent sont à augmenter la mortalité (9).

Les traitements antérieurs peuvent réduire les possibilités de retraiter, en particulier l’administration de fortes doses de radiothérapie est souvent impossible et la chimiothérapie est limitée par la toxicité vis-à-vis de la moelle osseuse.

Signes Cliniques

La période de latence médiane entre l’irradiation et le développement des sarcomes est estimée à 11 années (3-36 ans) (9). Cette période varie en fonction des caractéristiques histologique de la tumeur : courte pour les liposarcomes ; allongée pour les leïomyosarcomes (19). L'âge médian au moment du diagnostic est de 60 ans (9, 19, 21). La présentation clinique diffère selon le type histologique de la tumeur mais aussi selon la localisation de la lésion. La localisation la plus fréquente est celle du tronc. Le diagnostic clinique est souvent rendu difficile par l'induration et la fibrose liées aux rayonnements antérieurs. Les SETI se présentent généralement comme une nouvelle lésion (Figure 1), un changement d'aspect au niveau de la zone préalablement irradiée ou par l’apparition d’une douleur au niveau de cette même zone.

Certaines patientes développent une prolifération vasculaire atypique (PVA). Ces lésions ne répondent pas complètement aux critères des angiosarcomes, il s’agit plus tôt de lésions précurseurs d’angiosarcome voire d’un angiosarcome naissant (24). Elles se présentent sous la forme d’une ou plusieurs petite papules de couleur clair ou de plaques érythémateuses situés au niveau de la zone d’irradiation (7). Ces PVA sont la forme bénigne des BAPBCT. Comme leur histologie et leur présentation clinique est très proche de celles des angiosarcomes post radique, il faut réaliser des biopsies répétées et d’après la recommandation actuelle réaliser une excision complète de la lésion associée une surveillance rapprochée (25).

Diagnostic

Imagerie

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la tomodensitométrie (TDM) sont les modalités d'imagerie de choix pour l’évaluation et le suivi des SETI mais aussi pour la recherche de formes métastatiques (Figure 2). Les images caractéristiques de SETI ne sont pas pathognomoniques et peuvent être difficiles à interpréter. Il peut-être très difficile d'exclure une récidive de la tumeur primaire lors ce que l’on s’appuie seulement sur l’imagerie (26).

Anatomopathologie

Comme pour les STS, la biopsie au trocart est un geste obligatoire pour confirmer le diagnostic de SETI. L’analyse histologique permet de distinguer un nouveau sarcome d’une récidive de la tumeur maligne primitive ou d’une modification postopératoire ou post-radiothérapie des tissus. Cette analyse permet également de déterminer le grade et le sous-type histologique du sarcome.

Au sein des SETI, tous les types histologiques peuvent être observés mais la répartition en terme de fréquence n’est pas la même que celle des STM. Ainsi les histiocytomes fibreux malin (HFM), une entité histologique controversée regroupant les sarcomes pléomorphes indifférenciés (27) est le sous type histologique le plus fréquent (19, 21, 28, 29). Les autres sous-types fréquents sont les angiosarcomes (avec une majorité de BAPBCT), les léïomyosarcomes et les fibrosarcomes (9, 19, 21, 30). L’ostéosarcome extra-squelettique est une tumeur de novo représentant 2-4% de tous les ostéosarcomes, mais semblant être plus fréquente au sein des SETI (21) En revanche, le nombre des liposarcomes radioinduits est faible, alors que c’est le sous-type histologique le plus fréquent parmi les STM (27).

Alors que la taille médiane des SETI n'est pas plus élevée que celle des autres sarcomes, le grade histopronostique est lui différent. Dans la plupart des séries, les SETI sont des lésions de haut grade dans 80% des cas. De la même façon la nécrose tumorale, un facteur de mauvais pronostique reconnu est également présente dans la majorité des cas. Il existe une particularité pour les tumeurs testiculaires. Des foyers de cellules sarcomateuses peuvent être présents au sein du contingent germinal testiculaire. Si le sarcome se produit au sein de la zone irradiée, il est nécessaire de déterminer s'il s'agit d’un SETI ou d’une rechute de la tumeur primitive qui contenait des foyers sarcomateux (31).

Par ailleurs, deux études ont analysé le rôle du gène KIT dans le processus de tumorigenèse des SETI (32, 33). KIT est un récepteur transmembranaire de type tyrosine kinase impliqué dans la transduction du signal cellulaire. Il joue également un rôle majeur pour les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Il est exprimé dans la majorité des SETI (88%) (33), notamment pour les angiosarcomes, alors que l’on retrouve cette expression que dans 22% des STM. Toutefois, les auteurs n'ont pas mis en évidence de mutation activatrice du gène KIT. Par conséquent, l'expression de la protéine KIT ne signifie pas que le traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase sera efficace et indiqué.

Biologie Moléculaire

A l’heure actuelle peu de choses sont connues sur les changements cytogénétiques impliqués dans la tumorigenèse des SETI. Dans une étude publiée par Mertens et al (34), ces tumeurs avaient un caryotype complexe, la perte de 3p21 au niveau chromosomique étant plus fréquente que dans les sarcomes sporadiques. Ils ont également décrit des tumeurs polyclonales avec de nombreux chromosomes quasi-diploïdes. Aujourd’hui on distingue plusieurs modèles explicatifs:

1. Des caryotypes polyclonaux, avec des translocations (réarrangements entre des bouts de chromosomes non homologues) simples et équilibrées, préférentiellement observées après culture de longue durée.
2. Des altérations chromosomiques observées dans des caryotypes aneuploïdes (nombre de chromosomes supérieur ou inferieur à celui d’une cellule normale) très complexes et généralement détectés dans des cultures de courte durée ou des xenogreffes (35). Les altérations des gènes RB1 et TP53, gènes suppresseurs de tumeurs (appelés aussi antioncogènes sont des gènes dont la fonction est de limiter la proloferation cellulaire et la perte de cette fonction favorise la transformation et la croissance tumorale) sont fréquents (36, 37). Selon une étude réalisée par Nakanishi et al (36) la fréquence des mutations de TP53 est plus élevée dans les SETI que dans les sarcomes sporadiques. Les gains de 7q ou 8q sont associés à un mauvais pronostic ou à des tumeurs de grande taille (38).

Récemment, une étude génomique utilisant l’hybridation génomique avec des puces comparatives (une technique qui permet de détecter des variations du nombre de copies d’un gène) comme méthode de dépistage a mis en évidence une amplification importante du gène MYC (oncogène qui dérégule à la fois dans la croissance cellulaire et les checkpoints de la mort cellulaire accélérant la carcinogenèse) sur le chromosome 8q24. Cette altération génétique récurrente a été retrouvée dans 55% des angiosarcomes radio-induits et ceux associés aux lymphoedèmes chroniques, mais pas dans les angiosarcomes de novo (39). On note cependant que l’amplification primitive du gène MYC ne prédispose pas aux tumeurs de haut grade ni à une augmentation du renouvellement cellulaire.

Traitement

Chirurgie

Aucune donnée actuelle ne permet de conclure s’il est nécessaire de modifier la prise en charge des SETI par rapport à celle des sarcomes traditionnels. La résection chirurgicale avec des marges saines reste le traitement de choix pour une maladie localisée (Figure 3). Cette résection peut-être conservatrice ou radicale si elle comprend une exérèse large, voire une amputation. Une des particularités des SETI est l'irradiation préalable qui altére souvent les différents plans anatomiques et empêche les chirurgiens d'apprécier avec exactitude les marges de la tumeur. Par conséquent, il est souvent nécessaire de réaliser une résection agressive et large car la présence de marges chirurgicales envahies réduit la survie de moitié (19).

Une reconstruction chirurgicale plastique avec greffe de lambeaux de peau peut s’avérer nécessaire. Les reconstructions au niveau de la poitrine ou l'abdomen nécessitent souvent l’utilisation des filets de polypropylène et du méthacrylate de méthyle selon une technique dite en sandwich (40, 41). Après le traitement des cancers du sein localisés, en particulier des BAPBCT, on observe souvent des SIR avec des localisations multiples. Dans ce cas, une des options thérapeutiques est de reséquer toute la zone irradiée et pas seulement la tumeur (42).

Radiothérapie

Pour les SETI les techniques de radiothérapie peuvent être intéressantes (43). Mais les problèmes de toxicités notamment l’altération de la fonction médullaire rendent leur utilisation limitée. Des cas d’utilisation de la radiothérapie hyperfractionnée sur les BAPBCT ont été publiés (revue de la littérature dans (22) avec une certaine efficacité. En effet, les BAPBCT ont un taux renouvellement important qui dans le cadre de radiothérapie traditionnelle permet aux cellules tumorales de se développer entre les séances. L’intérêt est de multiplier les fractions quotidiennes est donc empêcher ce phénomène (22).

La Chimiothérapie

Pour la maladie métastatique, une chimiothérapie palliative utilisant la doxorubicine en monothérapie reste le traitement de choix pour la majorité des SETI. Le paclitaxel et les anti-angiogéniques, comme le sorafenib et le sunitinib, ont montré une certaine efficacité dans les angiosarcomes (44).

La trabectedine (ET-743) est une nouvelle drogue qui agit en inhibant le cycle cellulaire lors de la transition entre les étapes G2 et M de la mitose. Cette drogue est une option intéressante pour les SETI, en particulier pour les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines pour les tumeurs tels que les lymphomes ou les cancers du sein.

Dans le cadre d’un traitement néoadjuvant, la chimiothérapie peut-être associée à la résection chirurgicale, afin d'améliorer le contrôle local et d’éradiquer la maladie métastatique infraclinique.

Surveillance

Les patients avec SETI doivent être suivis comme tous les patients atteints d’un STM : Une visite trimestrielle chez l’oncologue, avec ou sans imagerie pendant les deux premières années. Puis après les deux premières années, une visite semestrielle jusqu'à la cinquième année après la fin du traitement.

Conclusion

Depuis que la majorité des patients atteints de cancer sont traités par radiothérapie, il est essentiel que les cliniciens soient conscients du risque d’apparition de SETI plusieurs décennies après la radiothérapie. Toute anomalie doit être biopsiée. Si un sarcome est détecté, le traitement de première intention doit être est l’exérèse chirurgicale avec marges saines. Les futures études devront porter les facteurs prédisposant aux SETI dans le but d’identifier les patients à risque lors d’une radiothérapie. Une des autres voies de recherche est l’étude de la génétique des, afin SETI afin de déterminer les mécanismes responsables de l’oncogenèse.