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Sarcome connaît pas de frontières.

肉瘤无国界。

软组织透明细胞肉瘤

an ESUN article by Garrett Barry and Torsten O. Nielsen, MD, PhD
中文翻译:  Jilong Yang, MD, PhD - 杨吉龙, 博士, 副教授 
有英文原版

引言

透明细胞肉瘤以前称为软组织恶性黑色素瘤，是一种预后较差的肿瘤，主要影响20到40岁之间的青壮年。这种肿瘤与肾透明细胞肉瘤不同，肾透明细胞肉瘤是一种罕见的小儿肾肿瘤，有着高度可变的组织形态和和骨转移的偏爱。方便起见，"透明细胞肉瘤"一词在本综述中指软组织透明细胞肉瘤。

透明细胞肉瘤是1965年由Franz Enzinger首次识别的与肌腱和腱膜相关的软组织肉瘤，其形态独特，与纤维肉瘤、滑膜肉瘤显著不同。从那时起，许多新的技术包括细胞遗传学染色体核型分析、聚合酶链反应（PCR）、荧光原位杂交技术、组织芯片等应用不仅促进透明细胞肉瘤的诊断，而且也促进了对透明细胞肉瘤的分子生物学和遗传学的理解。但是仍有许多问题未知，如染色体易位这种遗传学异常为什么会导致这个对化疗抵抗的软组织透明细胞肉瘤。

透明细胞肉瘤中的染色体移位

染色体易位相关的肉瘤如透明细胞肉瘤、尤文家族肿瘤、促纤维增生性小圆细胞瘤等具有非同源染色体易位，即两个不同的染色体相互交换部分，这些改变似乎在这些疾病的进展中起重要的作用。在大多数情况下，这些肿瘤中染色体移位导致一个转录因子的DNA结合域融合到另外一个不同的转录因子，产生新的嵌合性转录因子，导致原有的靶基因表达失调。这样的事件被认为是重要的的致癌突变。尽管很少的肉瘤细胞有这种基因突变，但是这些图标导致主要的调节癌基因改变，调节下游癌基因，导致癌症的进展。这种SSY/SSX融合蛋白的作用机理及过程在滑膜肉瘤中已经得到证实。

与复杂的多形性肉瘤及上皮性肿瘤的遗传学改变不同，染色体移位的产物多数可以是特异性治疗的治疗靶点。透明细胞肉瘤的染色体移位t（12;22）（q13;q12）产生融合蛋白EWSR1/ATF1。如果可以通过有针对性的治疗逆转这种蛋白的功能，肿瘤可能会停止生长，可能大大改善预后，甚至有可能治愈这种疾病的患者。

染色体转位发生在两条染色体的部分被打破，不同序列的DNA融合在一起，发生染色体易位。染色体易位实际上可能是比较常见的事件，相比之下，涉及有性繁殖过程中染色体的交叉互换产生融合蛋白的序列来自不同的染色体上则比较少见，如在透明细胞肉瘤中

间充质是一种胚胎发育过程中来自中胚层的未分化结缔组织。间质细胞有潜力分化成各种组织，如肌肉，骨骼和肌腱。根据定义，肉瘤衍生于中胚层组织的癌症，被认为是涉及间质细胞的致癌转化。很多实验通过在间质细胞中引入知名肉瘤突变如易位，试图人为地再现致癌过程并观察细胞是否成为预期的肉瘤。这样的实验成功的形成了尤文家族肿瘤，一组通常由异常产生的EWSR1/FLI1融合蛋白引起的骨与软组织肉瘤。

透明细胞肉瘤的临床特点

大多数患者发生在二十至四十周岁，多发生在在四肢远端，尤其是脚和脚踝固定肌腱和腱膜部位，但发生在手臂、手及躯干的病变也常见。透明细胞肉瘤多累及较深，很少为皮下组织或真皮起源。

透明细胞肉瘤是一种局部侵袭性肿瘤，复发和转移率很高（高达50％）五年疾病存活率报道为50-67％，但患者不能长期生存，因为许多患者在切除后超过五年后出现肺、骨转移。10年及20年的疾病存活率分别为33％和10％，反映的事实是目前的化疗效果在预防手术治疗后的转移方面作用有限。

影像检查结果

图1. 小腿原发透明细胞肉瘤的磁共振成像。

图1. 小腿原发透明细胞肉瘤的磁共振成像。

透明细胞肉瘤通常利用磁共振成像（MRI）来明确其特征。 T1加权图像显示一个比附近的肌肉组织稍微高的信号，肿瘤信号均匀。 T2加权图像显示一个比脂肪组织更强的信号，钆造影后显示比周围的肌肉组织更高的高强度信号。有人认为透明细胞肉瘤中黑色素的含量可能导致其与其它软组织肿瘤的MRI信号强度不同，但这些改变不是特异性的单独成像诊断。

尽管整体上罕见，据报道透明细胞肉瘤是20-40岁患者的脚和脚踝部位的除滑膜肉瘤外的第二个最常见的恶性软组织肿瘤（Kaposi肉瘤除外），因此，位于肌腱部位且和肌腱/腱膜有关是一个有价值的诊断线索。很少能发现有骨破坏或者坏死，导致在活检前对肿瘤的高度恶性潜能估计不足。

了解磁共振成像：这种成像技术主要是区别不同组织之间的水和脂肪的含量。 T1加权图像上明亮信号的高脂肪及水的低信号。 T2加权图像则相反，提高了水的信号.在这两种类型的MRI图像中骨是黑暗的，不像普通的X射线或CT图像中骨是白色的。由于软组织肿瘤通常诱发血液供应增加，他们常常出现在T2加权图像增强。给予造影剂以进一步提高血管内水的信号。

虽然计算机断层扫描（CT）在软组织肉瘤成像中不优于核磁共振成像，它主要是用于监测局部复发和肺转移。肉瘤的全身转移，可以用全身CT扫描与正电子发射断层扫描（PET）的完整结合来识别。当CT扫描与PET图像叠加，放射科医生可以找到并监测整个身体的透明细胞肉瘤病变。

病理方面

图2。透明细胞肉瘤的形态。

图2。透明细胞肉瘤的形态。.

大体上，透明细胞肉瘤是多是卵圆形，有生长缓慢的历史，与其高转移性潜能不太一致。切面可以见到红棕色、灰色等不同的切面。透明细胞肉瘤的诊断目前根据病理组织学、免疫组化（IHC）和分子检测（最常用的荧光原位杂交）的结果，与恶性黑色素瘤鉴别。透明细胞肉瘤显示束状梭形或多边形细胞，有纤维隔离细胞。

在细胞水平上，透明细胞肉瘤的恶性程度有可能是欺骗性的。在组织学上，很少有明显的核分裂，有丝分裂的核既不是浓染的也不是多形性，少有变异。黑色素颗粒较多，免疫组化检测透明细胞肉瘤细胞几乎都显示恶性黑色素瘤的标记如S-100，HMB45和melan - A，但melanin不常显示。

诊断技术：病理学涉及手术切除组织标本的镜检诊断。病理学家往往能够通过细胞的形状和细胞的生长模式来识别特定的疾病。免疫组化的方法这可以帮助，它使用抗体染色病变组织中表达的关键蛋白质，以区别于显微镜类似的疾病。荧光原位杂交技术（FISH）是一种基因（DNA）的分子测试，可以应用到显微镜玻片，检测疾病如癌症中的基因易位、扩增、或缺失，以进一步巩固在困难情况下的诊断。

透明细胞肉瘤显示不同水平的黑素细胞分化，根据是肿瘤的免疫组化标记显示黑色素细胞的多种特征。目前认为透明细胞肉瘤是从与黑色素细胞共同来源的神经嵴细胞前体来的，而不是从分化黑色素细胞来的。有趣的是，有证据支持透明细胞肉瘤的恶性黑色素分化是激活黑素细胞特异性转录因子的结果，如眼球相关的转录因子（MITF）。EWSR1/ATF1透明细胞肉瘤的重要分子事件。

神经嵴细胞是一种原始间叶细胞的类型，在早期胚胎发育过程中神经管形成时来源的。神经嵴细胞迁移整个身体会引起许多组织，包括皮肤的黑色素。透明细胞肉瘤是假设起源于神经嵴源性那些有EWSR1/ATF1致癌基因易位的干细胞。

分子遗传学

透明细胞肉瘤中发现的独特的遗传畸变是EWSR1/ATF1，易位产生的融合基因激活转录因子1（ATF1）和尤因肉瘤断点区域1（EWSR1）。 t(12;22)(q13;q12)融合基因的不同断裂和融合位点会产生不同的EWSR1/ATF1嵌合产物。在图3中可以看到不同的EWSR1/ATF1，对最常见的三种融合转录变异体进行了详细阐述。

透明细胞肉瘤的胃肠变种有与一些的软组织透明细胞肉瘤相同的染色体易位，虽然它的组织学和蛋白表达有一定的差异。胃肠透明细胞肉瘤经常有异常增长的结构，在一个单一的肿瘤上细胞形态主要是核仁明显，核分裂明显，有上皮样特点。胃肠透明细胞肉瘤也很少显示除S-100以外的黑色素瘤标记染色。总起来说，透明细胞肉瘤的胃肠变种的这些特征表明它可能代表一种与较常见软组织病变不同的疾病类型。

图3

图3

到今天为止，透明细胞肉瘤中两个不同的伙伴基因已被观察到融合在EWSR1上，ATF1是较常见的，另外一个是CREB1，在胃肠道的透明细胞肉瘤患者中发现。有人描述除了在消化道透明细胞肉瘤外其他类型的透明细胞肉瘤也有EWSR1/CREB1的融合。

透明细胞肉瘤中很少有其他一些一致的基因突变。细胞遗传学方面，缺乏识别的t（12 22）中偶然有第22号染色体的扩增。8号染色体，2号染色体三体，及7号染色体三体偶然也可检测到。目前尚没有证实易位所致的EWSR1/ATF1明确导致肉瘤细胞转化。相比之下，尤文家族肿瘤的融合EWSR1/FLI1足以启动细胞的转化。

EWSR1/ATF1蛋白质结构与功能

图4 EWSR1/ATF1的蛋白质结构。

图4 EWSR1/ATF1的蛋白质结构。

在透明细胞肉瘤中t（12,22）（q13，q12）的转位产生一个特异性的与尤文家族肿瘤、促纤维增生性小圆细胞瘤、骨外黏液样软骨肉瘤及粘液性脂肪肉瘤中产生的相似的嵌合蛋白，其中EWSR1融合到另一个转录因子的DNA结合结构域。然而，目前尚不知道EWSR1/ATF1的信息如其靶基因，除了MITF基因。

目前，在非恶性的正常组织和肿瘤细胞株中研究EWSR1和ATF1的相互作用以期来明确融合产物EWSR1R1/ATF1的功能。EWSR1蛋白的功能在很大程度上仍然是难以捉摸的，但一些研究表明，它可能同时作为一个强有力的转录激活和阻遏。 EWSR1蛋白质的结构如图4所示，其有一个位于C-末端的RNA锚定区域和称为EAD的（EWSR1激活域）N-端激活域组成。

转录因子是一种结合DNA启动子区域调节基因表达的蛋白质。转录因子有专门的结构来识别DNA序列（DNA结合域）。EWSR1本身并不是一个转录因子，它不应该与DNA结合。然而，EWSR1/ATF1异常融合使其获得条件ATF1靶基因的能力。

蛋白质相互作用：除了与DNA结合，蛋白质还结合其他蛋白通过特定蛋白结合域发生相互作用。蛋白质相互作用有许多功能，例如，蛋白质结合和互动的细胞膜和细胞核之间的信号传输，以刺激细胞的生长和发育，通常在癌症中过度活化。

透明细胞肉瘤的目前治疗和未来前景

目前的透明细胞肉瘤的治疗是有限的，在许多中心进行广泛的手术切除和放射治疗。只有极少部分透明细胞肉瘤在传统的细胞毒性化疗方案下显示部分缓解或病情稳定。然而，透明细胞肉瘤中发现的高度上调的c-Met、ErbB3等表明，受体酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼，，克唑替尼和表皮生长因子受体抑制剂的药物可能是值得研究的。

化疗与靶向治疗 重要的是要注意传统的化疗和靶向治疗之间的差异。化疗药物会影响积极分裂的细胞，因此不针对的癌细胞。因此，在快速增长的癌症中化疗是最好的，但有严重的并发症如影响那些增殖迅速的非恶性细胞如血液和免疫细胞（导致贫血和免疫抑制），毛囊细胞（导致脱发）。靶向治疗是不同的有针对性的治疗，他们只针对特定分子的目标，推动肿瘤扭转其特定的致癌行动。这种疗法是在理论上改善了化疗，因为他们预期能制止和扭转引起癌症的确切分子事件（如活跃的信号蛋白），而不是仅仅这些事件的结果（如不受控制的生长和分裂）。

受体酪氨酸激酶抑制剂

图5

图5

受体酪氨酸激酶增殖信号传输到细胞核，通常在肿瘤细胞开启太强烈，使它们的生长和分裂加速。受体酪氨酸激酶抑制剂抑制癌症细胞中受体酪氨酸激酶过度激活的增殖信号。血小板衍生的生长因子受体（PDGFR），血管内皮生长因子受体（VEGFR），和c-Kit的多激酶抑制剂舒尼替尼，有助于抑制所有受体酪氨酸激酶所致的癌细胞增殖，是美国FDA批准的用于治疗肾细胞癌和胃肠道间质瘤。在第二阶段的临床试验中有56个透明细胞肉瘤的病人，只有一个已经被证实有部分反应。VEGFR / c-kit的抑制剂帕唑帕尼在2012年被FDA批准为治疗软组织肉瘤。其他的靶向治疗药物包括克唑替尼等。其他的治疗包括一些小分子抑制物及HDAC.

结论

透明细胞肉瘤是一种发生在青壮年的预后极差的高度恶性肿瘤，在很大程度上是由于缺乏应对的化疗。诊断主要根据活检病理及IHC染色，往往需要为EWSR1/ATF1或其变种进行分子检查，以排除恶性黑色素瘤等常见的疾病。EWSR1/ATF1这种融合蛋白的直接抑制剂尚未开发，但透明细胞肉瘤和相关的易位已经有了大量的探讨，并有可能开发出有针对性的治疗方案。

引用本文章时完整标题是：透明细胞肉瘤的遗传学、分子生物学及现有治疗的进展。

写在2012年
在2012年译

By Garrett Barry
and Torsten O. Nielsen, MD, PhD
Department of Pathology and Laboratory Medicine
University of British Columbia
Vancouver Hospital & Health Sciences Centre
 Vancouver, BC, CANADA

翻译 Translated by:
Jilong Yang, MD, PhD - 杨吉龙, 博士, 副教授
Department of bone and soft tissue tumor,
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
天津医科大学附属肿瘤医院骨与软组织肿瘤科
Tianjin, P.R. China-天津，中国

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  • 图1. 小腿原发透明细胞肉瘤的磁共振成像。
    肿块的T1加权图像显示信号稍高，比附近的肌肉（A），而T2加权图像显示与肿瘤周围的肌肉相同强度的信号（B）。
  • 图2。透明细胞肉瘤的形态。注意与它的名字一致的典型的透明的胞浆染色。
  • 图3 透明细胞肉瘤中的的基因易位与融合基因。
  • 图4 EWSR1/ATF1的蛋白质结构。
  • 图5
    图5 三种类型的EWSR1R1/ATF1介导的肿瘤发生和HDAC抑制剂的治疗效果。 a）EWSR1R1/ATF1抑制肿瘤抑制基因的转录， HDAC抑制剂治疗可能逆转肿瘤抑制基因的乙酰化状态改变。 b）EWSR1R1/ATF1可能因为上游HDACs的抑制而发生变化。 HDAC抑制剂可能重新激活EWSR1的调节监管，从而抑制融合蛋白和癌变。 c）WSR1R1/ATF1可能阻遏下游抑癌基因的激活，其中EWSR1R1/FLI1导致NKX2.2阻遏表达。 HDAC抑制剂防止并解除HDACs导致的靶基因的阻滞。