Tumeur Desmoplastique à Petites Cellules Rondes

Resume

Les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes (TDPCR) sont des néoplasies très agressives survenant chez les adolescents et les jeunes adultes. Cette tumeur peut exprimer à la fois des marqueurs épithéliaux, neuronaux et mésenchymateux. Les manifestations cliniques des DSRCT sont souvent ressemblantes à celles d’une maladie adbominale étendue. La protéine de fusion EWS-WT1 est la signaturee moléculaire des DSRCT. La translocation t (11;22)(p13;q12) fusionne le domaine N-terminal de la protéine EWS au domaine C-terminal liant l’ADN de la protéine WT1 formant un facteur de transcription aberrant impliqué dans la tumorigenèse des DSRCT. Malgré des thérapies intenses incluant de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie associée ou non à une greffe de cellules souches, le taux de survie à 5 ans des DSRCT reste inférieur à 15%. Les nouvelles approches thérapeutiques incluent les thérapies ciblées et l’immunothérapie. Le rôle de ces thérapies reste encore à être défini.

Generalites

Les DSRCT ont été identifiées pour la première fois en 1989 par Gerald et Rosai qui ont décrit un type différent de tumeur à petites cellules bleues ayant une localisation préférentielle au niveau des surfaces séreuses telles que le péritoine, le tunicavaginalis et qui affectaient préférentiellement des hommes caucasiens dans la seconde et troisième décade de leur vie (1). Les DSRCT sont généralement associées à des caractéristiques agressifs et à un mauvais pronostic. Les cellules tumorales expriment à la fois des marqueurs épithéliaux, mésenchymateux et neuronaux. On pense que ces cellules tumorales sont issues de cellules mésothéliales ou submésothéliales. A cause de cette origine, les DSRCT sont également dénommées « mesothélioblastome ». Les DSRCT surviennent essentiellement chez les hommes (prédominance de 90%), et 80% des patients ayant une DSRCT sont caucasiens. L’âge médian auquel la maladie est diagnostiquée est de 14, 19 et 25 ans selon les séries (1-4). Le traitement des DSRCT inclus de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Cependant, ces modalités de traitement ne permettent pas d’obtenir une réponse tumorale durable et le pronostic des patients ayant une DSRCT reste mauvais. Malgré une thérapie agressive, le taux de survie à 3 ans est estimé être de 44% et le taux de survie à 5 ans stagne aux environs de 15%.

Manifestations Cliniques

Dans la plupart des cas, les DSRCT forment une masse abdominale avec des extensions péritonéales et omentales. Les symptômes qui lui sont associés incluent des douleurs abdominales, une perte de poids et une constipation. La présentation la plus commune des DSRCT est sous la forme d’une maladie abdominale chez de jeunes adultes, le plus souvent de jeunes hommes. Les autres sites au niveau desquels les DSRCT surviennent comprennent la plèvre, les sinus ethmoides, le cuir chevelu, la fosse cranienne postérieure, le pancréas, les ovaires, les testicules et le rein. Les symptômes en rapport avec les tumeurs extra-abdominales varient et comprennent la scoliose, des sinusites chroniques et la douleur. Des troubles de l’érection ont également été décrits (1-3, 5-9). Les DSRCT sont des tumeurs localisées ; la majorité de la masse tumorale est intraabdominale. Les métastases hépatiques sont communes au diagnostic et à la rechute ; Les autres sites de métastases sont les ganglions lymphatiques, les poumons et les os. De façon intéressante, un cas de DSRCT a été rapporté de façon incidentale au cours d’une césarienne. Un autre signe particulier de présentation des DSRCT est connu sous le nom de « nodule de sœur Marie Joseph » qui est une grosseur douloureuse localisée dans l’ombilic survenant suite à formation métastase dans ce site (figure 1 ; 10, 11). Plus de 40% des patients ont des métastases à distance au moment du diagnostic, la majorité étant hépatiques, pulmonaires et localisées dans les ganglions lymphatiques (Figure 1).

Diagnostic et Caracteristiques Anatomopathologiques

Les examens d’imagerie médicale sont souvent informatifs mais non spécifiques. Un CT scan thoracique montre des masses volumineuses hétérogènes localisées dans l’abdomen et le pelvis et montrant un composant péritonéal (Figure 1). Ces masses apparaissent souvent hypodenses sur échographie par ultrasons. Les observations par IRM montrent des lésions ayant un signal T2 hyper intense et un signal T1 d’intensité égale (12).

La tomoscintigraphie par émission de positons au 18F fluorodéoxyglucose (18F FDG PET/CT) est souvent utilisée pour le diagnostic des DSRCT et leur surveillance. Il a récemment été montré que le FDG PET/CT permet une meilleure détection des nodules lymphatiques et de l’extension osseuse chez des enfants présentant un sarcome (13). Cependant aucun patient ayant une DSRCT n’était inclus dans cette étude. Le PET/CT a également se montre utile pour détecter de façon précoce les rechutes isolées des DSRCT après thérapie (14).

Lorsqu’une tumeur intra-abdominale est localisée, un diagnostic histologique doit être établi (4, 5). Le diagnostic différentiel pour les tumeurs à petites cellules rondes bleues telles que les DSRCT comprend le sarcome d’Ewing, l’ectomésenchymome, la tumeur de Wilm’s chez les enfants ; chez les adultes ce diagnostic différentiel inclus le carcinome à petites cellules, les tumeurs carcinoïdes, les carcinomes neuroendocrines, le carcinome de Merkel et le mésothéliome à petites cellules.

Les DSRCT localisées dans la cavité abdominale atteignent souvent des tailles importantes avant d’être diagnostiquées : une taille moyenne de 10 cm a été décrite. Macroscopiquement, ces tumeurs se présentent sous la forme de masses solides gris/blanches, fermes, multilobulées dans lesquelles des régions kystiques peuvent également être trouvées. Les biopsies ouvertes ou à l’aiguille sont les méthodes les plus couramment utilisées pour échantillonner du tissu ; cependant, le diagnostic cytologique utilisant des échantillons biopsiques obtenus par aspiration ou sur du fluide pleural (ou de l’ascite) est une alternative attractive.

Poser le diagnostic correct de DSRCT à partir de fragments récupérés par aspiration est un challenge et requiert une grande expertise dans l’utilisation de techniques telles que l’immunocytochimie et l’immunophénotypage par cytométrie en flux. Lorsque ceci est possible, la réalisation d’une RT-PCR pour détecter le transcrit EWS-WT1, se révèle un moyen d’accroitre la précision du diagnostic en utilisant des techniques moins invasives (5, 15, 16).

L’analyse histologique des DSRCT montre des petites cellules qui peuvent être rondes, ovoides ou en fuseau regroupées en amas, cordon, nid ou feuillets. Ces cellules possèdent des noyaux hyperchromatiques avec de la chromatine condensée et un cytoplasme éosinophile ; la présence de mitose est détectée. Le stroma collagénique ainsi que la desmoplasie (du grec desmos : bande et plassein : former) dont des caractéristiques de cette tumeur.

Un profil phénotypique évaluant l’expression de marqueurs immunohistochimiques a été décrit. Les DSRCT expriment des antigènes correspondants à différents lignages cellulaires comprenant :

1. Des marqueurs épithéliaux : cytokératine, antigène épithélial membranaire (EMA)
2. Des marqueurs mésenchymateux : desmine (répartition en points caractéristique), vimentine
3. Des marqueurs neuronaux : enolase, synaptophysine

Les DSRCT sont positives pour CD99, un marqueur associé à la famille des sarcomes d’Ewing, dans 23 % des cas (figure 2). Même si la protéine WT1 peut être détectée par immunohistochimie dans une grande proportion des cas, l’élémentr le plus spécifique en terme de diagnostique est le gène de fusion EWS-WT1 dont la présence peut être détectée par RT-PCR et FISH (1, 2, 4, 17).

Analyse Moleculaire

Il semblerait que les DSRCT soient issues d’une cellule indifférenciée ayant un potentiel multilignage ; ceci est montré dans cas d’un patient dont la tumeur a subi une différentiation rhabdomyoblastique présentant une expression de Myo-D et myogénine (deux marqueurs musculaire) en réponse à la chimiothérapie. La caractéristique moléculaire des DSRCT est la translocation réciproque EWS-WT1. EWS est localisé sur le chormosome 22 (en 22q12). Il code pour une protéine putative de liaison à l’ARN qui est un membre de la famille des protéines TET. On pense que ces protéines ont des rôles à la fois dans la transcription et l’épissage. Les translocations EWS sont associées à d’autres sarcomes : les translocations EWS-FLI1 et EWS-ERG qui sont caractéristiques des sarcomes d’Ewing en sont les meilleurs exemples. Le gène WT1 (gène suppresseur de tumeur de Wilms) est localisé sur le chromosome 11 (en 11p13). La protéine WT1 contient un domaine de fixation à l’ADN en doigt de zinc et est impliquée dans la régulation transcriptionnelle et post-tanscriptionnelle de nombreux gènes. WT1 joue un rôle important dans le développement de l’appareil uro-génital. Des isoformes de cette protéine sont générés par épissage alternatif de l’ARNm ; une isoforme de cette protéine a un intérêt particulier ; ils’agit de l’isoforme KTS+ dans laquelle une séquence lysine thréonine sérine a été incluse. Ce variant KTS+ possède une plus faible affinité de liaison à l’ADN et ses cibles transcriptionnlles pourraient être différentes de l’isoforme KTS- (3, 8, 20).

La translocation t(11;22)(p13;q12) fusionne le domaine N terminal de EWS au domaine C terminal de liaison à l’ADN de WT1. Cette protéine chimérique fonctionne comme un facteur de transcription aberrant impliqué dans la pathogenèse des DSRCT. La phosphorylation de la protéine de fusion par des kinases tells que C-Abl limite sa fixation à l’ADN (21-22) suggérant que l’activité de EWS-WT1 peut être régulée par des signaux environnementaux. Le produit de translocation EWS-WT1 joue un rôle dans la régulation de plusieurs gène potentiellement impliqués dans l’oncogenèse tels que le récepteur de IGF-1, PDGFα, PAX2-2, WT-1, ENT4, TALLA-1 and IL-2/15Rβ (23-26). Il a été montré que CCN2 (facteur de croissance des tissus connective) est fortement exprimé dans les DSRCT et pourrait avoir un rôle autocrine ou paracrine dans la progression de la maladie (27). Il a été montré, dans une lignée cellulaire de DSRCT, que la rapamycine, inhibiteur de mTOR, diminue l’expression de EWS-WT1 et induit l’apoptose (28) ; cependant, le seul cas rapporté dans lequel un patient a été traité avec la rapamycine n’a pas montré de réponse clinique ; cette absence de réponse observée est possiblement le résultat d’une suractivation de voies alternatives telles que voie de signalisation de IGF1R (29). Si l’inhibition de mTOR peut jouer un rôle dans le traitement des DSRCT ce sera probablement en combinaison avec d’autres agents plutôt qu’en monothérapie.

Traitement

Les DSRCT sont des néoplasmes très agressifs dont la survie à 5 ans est inférieure à 15%. Les options de traitement comprennent la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie avec ou sans greffe de cellules souches ainsi que les thérapies ciblées qui ont été incorporées récemment. Cependant aucun régime thérapeutique standard n’existe attendu qu’aucun traitement ne semble meilleur que l’autre. La chirurgie est souvent extensive et comprend souvent l’excision du l’omentum, une splénectomie et une résection des ganglions lymphatiques. Du fait de la nature invasive de cette rumeur la résection totale avec des marges tumorales négatives n’est généralement pas réalisable. La chirurgie visant à enlever la plupart de la tumeur peut permettre de réséquer 90% de celle-ci. (5)

En plus de la chirurgie et de la radiothérapie, les options de contrôle local des DSRCT (plus particulièrement des formes métastatiques) incluent l’ablation par radiofréquence, la radiochirurgie utilisant les scalpels gamma, la cryoablation, l’embolisation et la chimio-embolisation. Ces traitements sont généralement pratiqués dans des centres académiques après revue attentive de chaque cas.

Les agents chimiothérapeutiques utilisés regroupent le cyclophophamide, la doxorubicine, la vincristine, l’ifosfamide et l’étoposide (une combinaison connue sous le nom de protocole P6) ainsi que le cisplatine, le carboplatine, le topotecan, le tomozolamide, la vinorelbine et l’irinotecan. Des essais de chimiothérapie à haute dose avec transplantation de cellules souches autologues ont été réalisés et n’ont pas eu d’impact significatif sur la survie à long terme après transplantation (30).

Bien que les DSRCT soient généralement sensibles à la chimiothérapie, la réponse n’est pas suffisante pour guérir les patients puisque ceux-ci rechutent presque invariablement. Ceci pourrait refléter l’hétérogénéité des cellules de la tumeur, dans laquelle une population cellulaire distincte (cellules souches cancéreuses) qui sont moins sensibles à la chimiothérapie et à la radiothérapie possèdent la capacité de se renouveler et de reformer une masse tumorale après qu’elle ait été éradiquée. Cette hypothèse est très attractive puisqu’elle pourrait expliquer le comportement de la tumeur et pourrait mener à l’identification de nouvelles cibles pour des thérapies plus efficaces. A l’inverse d’autres tumeurs à petites cellules bleues rondes, comme les sarcomes d’Ewing, (31) ces cellules souches n’ont pas encore été identifiées dans les DSRCT (32, 33).

Dans un essai réalisé sur série de 66 patients, rapporté par MSKCC (5), les patients ayant reçu un traitement multimodal consistant en une chirurgie massive, radiation de la région abdomino-pelvienne, et protocole de chimiothérapie P6, ont présenté un taux de survie à 3 ans de 55% (29/66) comparé au 27 % de taux de survie à 3 ans pour les patients n’ayant pas reçu la combinaison des trois traitements. Dans cette série, les patients ayant subi une résection tumorale avaient un taux de survie à 3 ans de 58 % alors qu’aucun survivant n’est rencontré dans le groupe n’ayant pas subi la résection chirurgicale. Ceci peut être dû à une différence dans l’extension tumorale au moment du diagnostic. Cependant un avantage thérapeutique de la résection chirurgicale a été suggéré par une étude rétrospective portant sur 11 patients pédiatriques (10 garçon, médiane d’âge de 14 ans) traités à l’hôpital St Jude. Ces patients ont reçu la thérapie multimodale et 3 survivants, à 23 mois, 2 ans et 8 ans post diagnostic, ont été enregistrés. Deux des patients de cette présentaient une maladie extra-abdominale localisée, 3 autres présentaient une maladie extra abdominale, un patient avait une tumeur paratesticulaire, un, une masse submentale et un patient présentait une maladie médiastinale. Deux de ces trois patients sont des survivants à long terme. Il n’est pas encore clair si la maladie extra-abdominale est moins agressive ou si une chirurgie de masse plus efficace a eu un impact sur la réponse positive observée. (4).

Directions Futures

Le traitement actuel des DSRCT est hautement toxique, il possède de nombreux effets secondaires et n’est pas suffisamment efficace. Des avancées récentes dans la physiopathologie moléculaire de la DSRCT devraient permettre le développement de thérapies ciblées efficaces et ayant des effets secondaires moindres. Par exemple un inhibiteur du récepteur de PDGF (platelet-derived growth factor) le leflunomide (SU101) agit en inhibant l’autophosphorylation du récepteur induite par le PDGF et la progression dans le cycle cellulaire qui s’ensuit. Ce composé inhibe également la dihydro-orotate dehydrogenase interférant ainsi avec la biosynthèse pyrimidique. Dans un essai de phase un dans lequel 2 des 27 patients inclus avaient une DSRCT, l’un d’entre eu a montré un ralentissement significatif de la progression de la maladie ainsi qu’une amélioration des symptômes associés (douleur). Puisque la protéine EWS-WT1 active le récepteur de PDGF, il semble que celui-ci soit une cible potentielle pour évaluer des nouvelles drogues (24 ; 35). Le sunitinib, un inhibiteur de multikinases, cible VEGFR1, 2 et 3, PDGFR-α, PDGFR-ß, KIT, FLT-3, RET et CSF-1. Au cours d’un essai récent, un patient ayant une DSRCT a reçu du sunitinib et a eu une maladie stable pendant 56 semaines avant que la maladie progresse à nouveau (36, 37). Les essais en cours qui évaluent des agents ciblant les voies de transduction de signalisation comprennent l’inmatinib mesylate (dans le but d’interférer avec la voie de signalisation du récepteur de PDGF) et l’AMG 479 (agent bloquant le récepteur d’IGF-1) (38-40). Il a été montré que les tumeurs réfractaires expriment fortement les récepteurs aux androgènes et dkit ; cependant, le potentiel thérapeutique de ces découvertes nécessite des investigations plus poussées (41).

D’autres cibles thérapeutiques possibles incluent ENT4, une cible transcriptionnelle de EWS/WT1 (26) qu’il est possible d’inhiber par la cimetidine, un inhibiteur de transport de cation (42), et CCN2, qui est inhibé par la lovastatine (43).

Des approches d’immunothérapie pour le traitement des DSRCT sont également en cours d’étude. Les cellules de DSRCT expriment à leur surface le disialoganglioside GD2 et cet antigène a été étudié dans le neuroblastome comme une cible potentielle pour l’immunothérapie (44). L’utilisation d’anticorps monoclonaux tels que 3F8 et 8H9 pour le traitement des DSRCT a été envisagé ; notamment l’administration intrapéritonéale de l’anticorps 8H9 radiomarqué pour atteindre la maladie résiduelle microscopique chez des patients ayant été traités par radiothérapie abdominale. Bien qu’une irradiation totale de l’abdomen soit recommandée pour les patients ayant une DSRCT, son efficacité est limitée. Il n’est pas clair si ceci est dû à une radiorésistance intrinsèque des cellules de DSRCT, ou aux limitations des doses de radiations qui peuvent être administrées en toute sécurité dans cette région. La récurrence locorégionale abdominale et pelvienne reste une préoccupation importante, et il est possible qu’une « radioimmunothérapie » régionale augmente l’efficacité de la radiothérapie abdominale. De plus, un essai incluant de la chimiothérapie suivie de transplantation allogénique de cellules souches périphériques est en cours au National Cancer Institue (NCI) (45).

D’autres options thérapeutiques, telles que l’utilisation de perfusion péritonéale hyperthermique continue (CHPP) avec du cisplatine sont en cours d’évaluation (MD Anderson Cancer Center). La CHPP a été décrite comme étant une alternative thérapeutique pour les patients adultes ayant une carcinomatose secondaire à un carcinome ovarien, mésothéliome et adénocarcinome du colon. Deux patients pédiatriques ayant une DSRCT et une invasion péritonéale importante ont été traité par chirurgie cytoréductrice et CHPP au cisplatine. Ce traitement est apparu comme étant sûr et bien toléré. Un essai clinique de phase I est en cours au MD Anderson Cancer Center (46-48).

Conclusion

En résumé, les DSRCT sont des sarcomes hautement agressifs à mauvais pronostic pour lesquels l’approche thérapeutique idéale reste encore à déterminer. Les stratégies thérapeutiques actuelles sont fortement toxiques et ne permettent pas d’assurer un contrôle complet de la maladie. Le développement des thérapies ciblées, certainement utilisées en combinaison avec des approches conventionnelles pourraient vraisemblablement avoir un impact significatif sur le traitement de cette maladie.