Sarcoma Alveolare dei Tessuti Molli (ASPS)

Sommario

Il sarcoma alveolare delle parti molli (ASPS) è una neoplasia rara, a prognosi infausta, la cui istogenesi è sconosciuta, possiede una istologia distintiva, caratteristiche molecolari specifiche e una presentazione clinica peculiare. Generalmente insorge in pazienti giovani. A differenza di altri sarcomi dei tessuti molli, l’ASPS metastatizza in maniera elettiva all’encefalo. Mentre la chirurgia si è dimostrata in grado di migliorare l’outcome anche in caso di malattia metastatica, gli agenti chemioterapici tradizionali e/o la radioterapia hanno fallito nel produrre un significativo vantaggio in sopravvivenza. Questo articolo fornisce una panoramica sulle manifestazioni cliniche, la diagnosi, gli aspetti radiologici e il trattamento dell’ASPS.

Sfondo

Il sarcoma alveolare dei tessuti molli (ASPS) è un sottotipo istologico ben distinto di sarcoma dei tessuti molli.¹ L’ASPS è un tumore raro che si sviluppa tipicamente negli adolescenti e nei giovani adulti. Costituisce circa lo 0.5-1% dei sarcomi dei tessuti molli. Nonostante il pattern di crescita indolente, fino al 79% dei pazienti sviluppa malattia metastatica, essendo una percentuale significativa di essi resistente ai farmaci chemioterapici convenzionali. Lo sviluppo di metastasi chemio-resistenti contribuisce all’aumento di mortalità.

Il merito di aver descritto per la prima volta l’ASPS viene tradizionalmente attribuito a Christopherson, uno specializzando di patologia chirurgica del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Nel 1952, con la pubblicazione di uno studio su 12 casi, Christopherson et al. scelsero il termine descrittivo di “sarcoma alvolare delle parti molli” per indicare un particolare tipo di tumore delle parti molli.¹ Questo tumore si caratterizzava istologicamente per la presenza di cellule organizzate in nidi, detti “alveoli”, separati da sottili setti di tessuto connettivo contenenti canali vascolari sinusoidali rivestiti da un endotelio piatto. Prima della pubblicazione di Christopherson, svariati nomi erano stati utilizzati per definire l’entità ASPS, fra cui "mioblastoma maligno," "mioblastoma a cellule granulari" e "mioblastoma maligno a cellule granulari."^2-6

Sebbene non avessero descritto la struttura citoplasmatica cristallina divenuta poi il segno caratteristico dell'ASPS, Christopherson et al avevano citato una lettera inedita del Dr. Pierre Masson, il quale aveva notato la presenza dei cristalli intracitoplasmatici.¹ Pertanto il merito della descrizione di questi ultimi spetta al Dr. Masson che successivamente, nel 1956, pubblicò uno studio sull'aspetto ultrastrutturale di tali formazioni.⁷ All'insaputa di Christopherson e dei suoi colleghi, l'ASPS era stato descritto un anno prima da Smetana e Scott come un tumore maligno dei paragangli non-cromaffini.⁸ Questo termine era stato scelto perchè iI tumore assomigliava a paragangli attivati in maniera non fisiologica, postulando che strutture simil-paragagangliari potessero essere presenti normalmente nei tessuti molli (ipotesi successivamente confutata). Smetana e Scott inoltre osservarono indipendentemente i cristalli intracitoplasmatici dell'ASPS, descrivendoli come corpi basofili a forma di bastoncello, ruvidi, di natura sconosciuta.⁸

Manifestazioni Cliniche

L’ASPS abitualmente si presenta come una massa soffice, non dolente, a lenta crescita che solo in rari casi causa impotenza funzionale. Negli adulti la localizzazione più frequente è a livello delle estremità inferiori, sebbene ne siano state descritte una grande varietà fra cui l'apparato genitale femminile, il mediastino, la mammella, la vescica, il tratto gastroenterico e l'osso.^9-11 Nei bambini sono più frequenti le localizzazioni del distretto testa-collo.^9,10 Questi tumori sono riccamente vascolarizzati e a volte possono presentarsi come masse pulsanti associate a “bruit”.

A causa della relativa assenza di sintomi, in molti pazienti la malattia viene sottovalutata e il riscontro di metastasi ai polmoni o in altre sedi può essere la prima manifestazione di malattia.¹² Le sedi preferenziali di metastasi sono i polmoni, le ossa, il sistema nervoso centrale e il fegato.¹¹ Metastasi sono state diagnosticate fino a 15 anni dopo la resezione del tumore primitivo. A differenza di altri tumori dei tessuti molli, l'ASPS metastatizza caratteristicamente anche all'encefalo (Figura 1).^11,13-15 Una revisione di 70 casi di ASPS trattati all'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas ha rivelato che le metastasi encefaliche vengono diagnosticate quasi sempre in associazione ad altre sedi di malattia metastatica.¹¹

Diagnosi

Aspetti Radiologici

La diagnosi e il trattamento accurati di questo raro tumore richiedono un elevato indice di sospetto clinico, associato ad una correlazione clinicopatologica attraverso studi radiologici appropriati. Nel caso in cui l'interpretazione clinica e radiologica siano dubbie, è essenziale effettuare una biopsia precoce per distinguere il sarcoma alveolare dei tessuti molli da malformazioni artero-venose. I tumori ASPS hanno un aspetto ipervascolarizzato in angiografia e alla tomografia computerizzata (TC), appaiono come una macchia densa di tumore associata a vasi di drenaggio dilatati e tortuosi.¹⁶

La Figura 2 è una TC di un uomo di 50 anni con un ASPS di 10 cm di diametro della parete toracica infero-anteriore. L'immagine del tumore mostra una zona periferica vascolarizzata che circonda un nucleo di necrosi centrale.

La Risonanza Magnetica tipicamente rileva una elevata intensità di segnale sia nelle sequenze T1 che T2-pesate.¹⁷ Le scansion trifasiche dell'osso con somministrazione di 26.4 mCi e Tc-99m ossidronato di sodio (Tc-99m HDP) possono inoltre essere usate per studiare la vascolarizzazione del tumore in casi selezionati.¹⁸

Aspetti Patologici

Le dimensioni del tumore sono in genere comprese fra 3 e 8 cm, ma sono stati descritti casi di ASPS misuranti fino a 20 cm. Macroscopicamente il tumore è di colore grigio pallido o giallognolo ed ha consistenza soffice (Figura 3).

Aree di necrosi e di emorragia sono comuni nelle lesioni più grandi. All'esame istologico l'ASPS appare costituito da nidi di cellule ben definiti, separati da delicati setti fibrovascolari (Figura 4A). All'interno di questi nidi c'è una prevalente mancanza di coesione fra le cellule, responsabile del peculiare aspetto pseudoalveolare da cui questa malattia prende il nome.¹⁹ Nei pazienti giovani si può osservare una variante di ASPS della lingua, con focale prevalenza di un modello di crescita solido “non-alveolare”, privo delle tipiche disconnessioni fra cellule osservate nell'ASPS non-linguale.²⁰ Nella maggioranza dei casi, alla periferia del tumore, è presente infiltrazione vascolare, responsabile dell'elevata incidenza di metastasi osservata (Figura 4B).

Frequentemente le cellule contengono inclusioni cristalline eosinolifile o rugose, debolmente visibili nelle sezioni di tessuto colorate con ematossilina e eosina. Alla colorazione con acido periodico di Schiff (PAS) possono essere presenti sia il glicogeno intracitoplasmatico sia i caratteristici cristalli PAS-positivi rugosi o romboidi diastasi-resitenti (Figure 4C, D). Il tipico materiale cristallino è visibile in circa l'80% dei casi, e i granuli PAS-positivi sono presenti in quasi tutti i tumori. E' stato dimostrato che i granuli cristallini intracitoplasmatici dell'ASPS contengono il trasportatore 1 per i monocarbossilati e il CD147. A livello ultrastrutturale le cellule di ASPS contengono numerosi mitocondri, un abbondante reticolo endopasmatico liscio, glicogeno e un apparato di Golgi ben sviluppato.

Un'altra caratteristica ultastrutturale dell'ASPS è la presenza di legami di membrana o di cristalli liberi romboidi e rugosi, costituiti da fibrille rigide (Figura 4D). Questi tumori inoltre esprimono un filamento intermedio, la desmina, in circa il 50% dei casi.⁹ E' importante sottolineare che l'espressione di desmina può essere osservata in molteplici altre lesioni fra cui melanomi, sarcomi di Ewing e istiocitomi fibrosi maligni angiomatoidi (R).

L’ASPS spesso rappresenta una sfida dal punto di vista diagnostico. A causa dell'aspetto epitelioide delle cellule neoplastiche e del loro pattern di crescita alveolare, L'ASPS può assomigliare ad un gran numero di condizioni neoplastiche, ad esempio metastasi da carcinoma renale, paragangliomi, tumori a cellule granulari e melanomi.²¹ Nella maggior parte dei casi la presentazione clinica assieme alla presenza di cristalli PAS positivi diastasi-resistenti, è sufficiente a fare diagnosi. Occasionalmente i cristalli intracitoplasmatici sono assenti. In questi casi la presenza di un apparato di Golgi ben sviluppato, contenente molti piccoli granuli all'interno e intorno, è un aspetto utile in un contesto clinico appropriato.²¹ L'analisi immunoistochimica è utile nella diagnosi differenziale. Ad esempio il carcinoma renale può essere distinto dall'ASPS per l'elevata espressione di citocheratine.⁹ Inoltre nel carcinoma renale mancano i cristalli intracitoplasmatici o i complesi di Golgi con i granuli dal centro piccolo e denso. I tumori ASPS della lingua spesso presentano nidi di cellule molto piccoli, molto simili a veri paragangliomi.²⁰ Queste due entità possono però essere distinte in quanto i paragangliomi sono fortemente reattivi per cromogranina e sinaptofisina e sono negativi per desmina.⁹

I tumori a cellule granulari differiscono dall'ASPS per la presenza di numerosi lisosomi con contenuto particolato e per l'assenza di cristalli.²² Il melanoma può essere distinto dall'ASPS per la presenza di premelanosomi e la mancanza di cristalli.⁹

Analisi Molecolare

L'ASPS è caratterizzato da una traslocazione tumore-specifica der(17)t(X;17)(p11;25). Questa traslocazione causa la fusione del fattore di trascrizione TFE3 collocato su Xp11.22 con un nuovo gene su 17q25, chiamato ASPL, conosciuto anche come ASPSCR1 (Figura 5).

Questa caratteristica traslocazione fra il cromosoma X e il 17, genera un fattore di trascrizione funzionante con l'attivazione di un gene target alterato, che a sua volta determina una disregolazione trascrizionale coinvolta nella patogenesi di questo tumore.²³ La traslocazione crea infatti una nuova proteina di fusione, ASPL-TFE3, che agisce come un fattore di trascrizione aberrante e induce una ipertrascrizione dei geni regolati da TFE3.

E' stato dimostrato che i tumori che hanno la traslocazione ASPL-TFE3 esprimono TFE3 (Figura 6).²⁴ Di conseguenza il riscontro di espressione nucleare di TFE3 è utile nella diagnosi di ASPS.

Trattamento

La resezione radicale rappresenta la terapia di scelta per la malattia localizzata.^14,25 La percentuale di recidiva locale è compresa fra 11 e 50%.^10,11 La resezione completa R0 microscopica è cruciale nel sarcoma alveolare dei tessuti molli, tuttavia troppo spesso vengono eseguite resezioni incomplete a causa del mancato raggiungimento di una diagnosi corretta. Nonostante fino al 79% dei pazienti sviluppi metastasi, la sopravvivenza a 5 anni è compresa fra 44 e 88%.^10,11,26-28 Nei pazienti con malattia metastatica alla diagnosi, utilizzando la chemioterapia convenzionale, la radioterapia o l'escissione chirurgica, non sono stati raggiunti significativi vantaggi in termini di sopravvivenza rispetto ai pazienti non trattati.^10,11

Nel nostro Istituto i pazienti con ASPS metastatico vengono valutati in maniera individuale. A causa della resistenza dell'ASPS alla chemioterapia convenzionale, noi proponiamo l'osservazione di questi pazienti o il loro arruolamento in studi clinici, usando come potenziali trattamenti nuove terapie. Come riportato precedentemente, alcuni pazienti che hanno sviluppano metastasi polmonari secondariamente e sono stati trattati con metastasectomia (con o senza radioterapia), hanno avuto un incremento della sopravvivenza mediana rispetto a quelli non sottoposti a resezione (218 mesi versus 63.5 mesi).¹⁰ Comunque, dal momento che questa osservazione si basa su un piccolo numero di pazienti, sono necessarie ulteriori verifiche del dato. Salvati et al. hanno riportato uno studio su 3 pazienti affetti da ASPS e sottoposti a resezione chirurgica di metastasi cerebrali, seguita da radioterapia e/o chemioterapia. Due dei tre pazienti erano vivi a 15 e 20 mesi, mentre il terzo paziente era vivo a 24 mesi di follow-up.²⁹ In considerazione del numero limitato di pazienti, non è possibile stabilire in maniera conclusiva il ruolo della resezione delle metastasi cerebrali da ASPS. Noi consideriamo la metastasectomia nei pazienti che hanno un buon performance status e tumori operabili che possano essere resecati con una morbidità accettabile.

Nuove Terapie Target

Al contrario della chirurgia che può migliorare la prognosi anche nella malattia metastatica, i chemioterapici tradizionali e/o la radioterapia hanno fallito nel produrre un significativo vantaggio in sopravvivenza.^30,31 I regimi chemioterapici utilizzati negli altri tipi di sarcoma dei tessuti molli sono generalmente inefficaci nell'ASPS. Di recente gli oncologi si sono concentrati sull'utilizzo di terapie a bersaglio molecolare, in alternativa o in aggiunta agli agenti citotossici non specifici. Questi mutamenti nella gestione clinica hanno promosso la ricerca e l'identificazione di bersagli deregolati, comunemente espressi e suscettibili di inibizione farmacologica. Ad esempio noi abbiamo valutato l'espressione di potenziali target utilizzando microarray su campioni di ASPS.³² Avvalendoci di questa biorisorsa unica, abbiamo dimostrato che il recettore c-Met e i suoi effettori a valle (ad esempio AKT and ERK) sono iperattivati nell'ASPS.

Il gene che codifica per il recettore di c-Met (MET) è stato recentemente riconosciuto come   bersaglio trascrizionale di ASPL-TFE3.³³ Questo gene è up-regolato da TFE3, con conseguente aumentata produzione della proteina c-Met.E' stato dimostrato che l'attivazione del recettore di c-Met e la trasmissione del segnale a valle  promuovono l'angiogenesi (crescita di vasi sanguigni), la proliferazione, la sopravvivenza, la motilità e l'invasività delle cellule tumorali, e potrebbero inoltre promuovere la progressione maligna  nell'ASPS. Pertanto, la valutazione di c-Met merita una attenzione particolare.

In considerazione dell'imponente vascolarizzazione dell'ASPS, abbiamo deciso di esaminare l'espressione di geni pro-angiogenetici attraverso l'uso di oligomicroarray dell'angiogenesi,²⁸ individuando diciotto geni correlati all'angiogenesi up-regolati nell'ASPS. Complementarmente a tali riscontri, diversi gruppi hanno dimostrato la fattibilità di un approcio anti-angiogenetico nel trattamento di questa patologia, usando modelli preclinici in vivo di ASPS^34,35 per valutare approcci antiangiogenetici, ad esempio con bevacizumab. Inoltre, di recente, in studi clinici di fase precoce comprendenti alcuni pazienti ASPS, si è visto che Cediranib (AZD2171), un inibitore di VEGF/KIT tirosin-chinasi che blocca la formazione di nuovi vasi sanguigni, possiede attività antitumorale; è attualmente attivo uno studio di fase II per valutare l'uso di Cediranib nel trattamento di pazienti affetti da ASPS che ancora per un po' di tempo arruolerà dei pazienti.

Un altro approccio che recentemente ha richiamato l'attenzione è quello che prevede l'uso di inibitori di recettori tirosinici (TKI), il cui razionale si basa sull'elevato livello di attivazione dei recettori tirosin-chinasici (TKR) osservato nell'ASPS, come ad esempio quelli della famiglia di PDGFR, EGFR, MET e RET (36). In uno studio su 5 casi, quattro pazienti affetti da ASPS avanzato sono stati trattati con sunitinib malato, un inibitore di recettori tirosin-chinasici con attività antitumorale e antiangiogentica diretta, avente come bersagli PDGFR, KIT, FTL3, VEGFR e RET.³⁶ Fra i quattro pazienti valutabili per la risposta, 2 hanno ottenuto una risposta parziale, uno ha avuto una stabilità di malattia mentre un altro è andato in progressione. Anche se questo dato è molto preliminare, le osservazioni sono promettenti e suggeriscono una certa efficacia di sunitinib malato in ASPS. Diversi studi hanno dimostrato il potenziale funzionamento di inibitori TKR come Nexavar (Sorafenib) nel trattamento di pazienti ASPS.

Sorveglianza

Follow up nei pazienti con Malattia Localizzata

I pazienti devono essere seguiti per molti anni da un oncologo esperto, sia per il rischio di recidiva sia per il rischio di effetti collaterali da terapia. L'ASPS può recidivare o progredire a distanza di molti anni dalla diagnosi, anche nei casi in cui la chirurgia ha reso il paziente apparentemente "libero da malattia". Il follow-up a lungo termine prevede la valutazione delle sedi primitive di malattia, è consigliabile inoltre la valutazione dei polmoni. Le raccomandazioni riguardanti la frequenza ed il tipo di esami di sorveglianza variano a seconda del paziente, e devono tenere in considerazione i rischi, piccoli ma non trascurabili, di ripetuta esposizione alle radiazioni. Recidive di ASPS possono essere suscettibili di intervento chirurgico.³⁷

Follow up per pazienti con Malattia Metastatica

Anche se l'ASPS può diffondersi a una notevole quantità di tessuti, il polmone rimane il principale bersaglio e richiede sorveglianza. I controlli dovrebbero prevedere anamnesi ed esame fisico effettuati dal medico e indagini radiologiche del torace.³⁸ Le evidenze a sostegno della raccomandazione di esami strumentali di routine sull'encefalo nei pazienti affetti da ASPS sono deboli.¹¹ L'imaging intracranico dovrebbe essere considerato quando, in presenza di metastasi polmonari, compaiano sintomi neurologici. Una lunga sopravvivenza è possibile anche con malattia metastatica. E' impossibile stabilire con certezza se l'esito favorevole della metastasectomia in un piccolo numero di pazienti con ASPS sia dovuto alla terapia chirurgica o alla natura indolente della malattia. Pertanto, è difficile commentare il ruolo della chirurgia in pazienti con metastasi da ASPS isolate. Si consiglia di valutare individualmente i pazienti con metastasi da ASPS, e di prendere in considerazione la metastasectomia in quelli con un buon performance status, clinicamente operabili che abbiano una malattia M1 suscettibile di resezione radicale con morbilità accettabile.

Conclusioni

In sintesi, "sarcoma alveolare dei tessuti molli" è un termine descrittivo che si riferisce a un raro tipo istologico di sarcoma delle parti molli che insorge in genere nei pazienti giovani. E' caratterizzato da un aspetto istologico distintivo e da una anomalia genetica molecolare specifica, la prognosi è scarsa. L'identificazione di una traslocazione cromosomica specifica per l'ASPS non solo ha fornito informazioni importanti circa la patogenesi di questa malattia, ma ha anche portato a una valutazione razionale di possibili terapie a bersaglio molecolare. Diversi lavori riportati in letteratura mostrano come la chemiosensibilità dell'ASPS sia modesta, fornendo un razionale convincente a sostegno di un ruolo importante della chirurgia nella malattia localizzata.

La presenza di metastasi a distanza è abbastanza comune nell'ASPS, tuttavia anche gli studi clinici più ampi attualmente pubblicati^10,11 non definiscono il trattamento ottimale della malattia metastatica. Sulla base della nostra esperienza,¹¹ il beneficio della chemioterapia sistemica di routine in pazienti con malattia metastatica è incerto.

Le raccomandazioni terapeutiche attuali si basano su informazioni cliniche molto limitate. Nel frattempo, nuove terapie molecolari mirate, come approcci antiangiogenici e inibitori delle tirosin- chinasi, sembrano essere più promettenti per il trattamento di ASPS, un tumore devastante che purtroppo sembra prediligere pazienti che altrimenti sarebbero solo sulla soglia di una vita adulta normale.