恶性周围神经鞘膜瘤 |
引言
恶性外周神经鞘膜瘤（恶性周围神经鞘膜瘤）是来源于周围神经，或神经鞘膜细胞如雪旺氏细胞，神经周细胞或纤维母细胞的一类恶性肿瘤。由于具有多种细胞来源，恶性周围神经鞘膜瘤在个体间的表现可有很大差异，因而常给诊断和分类造成困难。一般来说，起源于外周神经的肉瘤或由神经纤维瘤恶变的肉瘤被称为恶性周围神经鞘膜瘤，恶性周围神经鞘膜瘤的应用也取代了既往一些名词如恶性雪旺氏细胞瘤，神经纤维肉瘤和神经源性肉瘤（参考文献38）。
恶性周围神经鞘膜瘤的诊断应符合下列标准中至少一条：
- 来源于外周神经
- 来源于既往存在的良性神经鞘膜瘤（神经纤维瘤）
- 组织学上呈雪旺氏细胞分化
外周神经系统：神经系统中位于中枢神经系统以外或为其延续的部分，由神经和神经元组成，支配肢体及各器官。
流行病学
恶性周围神经鞘膜瘤约占所有软组织肉瘤的5-10%， 可为原发，亦可继发于I型神经纤维瘤病（NF1）。
I型神经纤维瘤病，又称为“von Rechlinghausen 综合症”，是一种常染色体显性遗传病，表现为皮肤色素沉着性病变-咖啡斑，位于皮肤或者皮下的良性神经纤维瘤，特异性骨病变，及虹膜局灶性畸形。它是由一种具有肿瘤抑制功能的神经纤维瘤蛋白缺乏所引起的最常见的人类单基因异常。II型神经纤维瘤病，主要累及颅神经，脊神经以及脑和脊髓。NF2的特征性表现为双侧听神经瘤，由于听神经受累，患者听力丧失。在NF2患者中，缺少Merlin蛋白的表达。
恶性周围神经鞘膜瘤的病因不明，但具有放射暴露史的患者发病率上升，约50%恶性周围神经鞘膜瘤继发于NF1，表明恶性周围神经鞘膜瘤可由已经存在的神经纤维瘤恶变而来。在NF1患者中进行的横向研究显示约1-2%的患者发生了恶性周围神经鞘膜瘤，但最近的研究认为NF1患者其一生发生恶性周围神经鞘膜瘤的可能为10%。在小鼠模型中，NF1基因表达缺失与多形性神经纤维瘤的发生相关，而恶性周围神经鞘膜瘤的发生与p53和p16的改变相关。因此NF1基因活性虽然并不直接导致恶性周围神经鞘膜瘤，但患者显然成为了易感对象。
恶性周围神经鞘膜瘤通常发生于成年人，多见于20-50岁。发生于20岁之前的约占10-20%（参考文献10），偶见发生于11个月以下婴儿（参考文献12）。
临床特征
恶性周围神经鞘膜瘤通常表现为持续增大的可扪及的肿块，可伴或不伴疼痛。NF1患者发生恶性周围神经鞘膜瘤时肿瘤常有快速的增长，此时应警惕神经纤维瘤的恶性变。发生于外周神经的恶性周围神经鞘膜瘤临床行为不一，包括根性疼痛，偏瘫以及肌无力。大部分恶性周围神经鞘膜瘤发生于大的外周神经如坐骨神经，臂丛神经或骶从神经（见图1，2）。
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恶性周围神经鞘膜瘤常深在，位于上肢或下肢的近端，亦可见于躯干。NF1 患者中常见的皮肤或扁平的多形性神经纤维瘤，通常不会恶性变，因此不需要紧密观察。而位于大的外周神经的结节性肿物和深在的广泛性的多形性神经纤维瘤可能出现恶变，因此需要定期观察。少数情况下，恶性周围神经鞘膜瘤可由NF1恶变而来。大部分肿瘤为高度恶性，可能出现复发和转移。
应强调将患者转诊至具有肉瘤诊治多学科合作的医疗中心进行治疗。多学科合作将在正式的肉瘤会诊基础上回顾患者信息，制定规范治疗方案。而各学科的代表也将积极参与，共同建立合理的方案和有效的治疗合作。
影像学
磁共振显像（MRI）是首选的影像学检查。有时候恶性周围神经鞘膜瘤具有与某些良性病如神经纤维瘤，雪旺氏细胞瘤相同的基本影像学特征。这些特征包括细胞呈梭形，沿神经走形排列等。但也有一些显著的差异，如肿瘤较大（>5cm），累及周围脂肪，质地不均一，边界不清以及病灶周围水肿均提示为恶性周围神经鞘膜瘤（参考文献16，30）。见图3，图4和图5.
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胸部影像学评价是肉瘤评价的重要组成部分。 MPNST最有可能转移到肺部，其次是骨，亦有少数可转移至胸膜。 基于这个原因，胸部CT平扫是用于筛查有无远处转移的首选的影像学检查。 骨扫描有助于确定有无骨转移。
FDG-PET显像是一个动态的影像学方法，定量评估细胞内葡萄糖的代谢活性（参考文献18）。 它已被证明可可靠地用于确定代谢活性增加的部位，如肿瘤等。见图6。
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虽然已经证明FDG-PET显像在检测转移或复发性疾病（参考文献18）是有用的，但它在鉴别良性神经鞘瘤与恶性外周神经鞘膜瘤的价值仍不明确（参考文献15，19和29）。 最近有人提出18FDG-PET与预后相关。在16例发生MPNSTs的NF1患者中，SUV（标准摄取值）值在预测长期生存方面具有94％的准确度。 Kaplan-Meier生存分析显示SUV值超过3的病人平均存活时间为13个月，而在SUN值低于3的病人中，平均存活时间为52个月（参考文献4）。 随着FDG-PET显像技术与经验的增长（参考文献18），其在诊断和预后方面的预示作用将得到阐明。
分期
肿瘤分期描述的是肿瘤的最相关的特征，依此可以进行充分的规划和适当的治疗。此外，分期提供预后的信息，以利于在临床试验中进行比较。 一般来说，分期系统是用来描述任何现有转移或发生转移的可能性。对于软组织肉瘤，肿瘤分期的依据是病理分级，肿瘤大小，肿瘤深度，以及存在或不存在转移。在无转移的情况下，病理分级，肿瘤大小及肿瘤深度是肿瘤发生转移的最强的预测因子。分期的依据是局部和远处转移病灶的影像学检查，以及依据肿瘤细胞组织学特征进行的组织学分级。
尽管存在多个分期系统。但最常用的是美国癌症分期系统联合委员会（AJCC）的软组织肉瘤分期系统（见表1）。 Ｉ期指所有低度恶性，较小的软组织肉瘤，无远处转移。II期指高度恶性较小的肿瘤，以及较大但表浅的肿瘤，无远处转移。III期指高度恶性，肿瘤较大，同时位置深在。IV期则指存在远处转移，而无论肿瘤大小，级别。该分期系统的不足之一在于它并不反映肿瘤的解剖位置。而这已被证明与局部复发相关（参考文献33）。
| 分期 | 大小 | 深度 | 等级 | 转移 |
|---|---|---|---|---|
| I | 任何 | 任何 | 低 | 无 |
| II | <5cm任何深度，或> 5cm | 表浅的 | 高 | 无 |
| III | > 5cm的 | 深 | 高 | 无 |
| IV | 任何 | 任何 | 任何 | 有 |
*深度被分为表浅（深筋膜以上）或深在（深筋膜深层）。腹膜后肿瘤被认为是深在。
活检是分期系统的组成部分，它能提供一个组织学诊断和确定肿瘤的分级，从而利于进行充分的计划和辅助治疗，如放射或化疗。此外，该信息纳入肿瘤分期的过程，能提供基于该疾病及其常规治疗后的预后信息。
细针穿刺活检（FNAs）方法是获取个体细胞进行细胞学检查的方法。该方法应用的针非常细小，更易于被患者接受，亦足以鉴定恶性细胞的存在。但是，由于组织太小，不足以充分显示肿瘤的组织结构，因而不常用于初步诊断。在已确诊的病例中，如手术切除肿瘤后，细针活检通常可以成功地用于怀疑是复发的病灶的检查。
另一种活检方法是粗针或切割针活检，它使用一个较大的空心钻针以获得更多组织样本。这种样品类型不仅提供了单个细胞检查，同时包括该肿瘤组织中细胞的排列结构。这对建立准确的病理诊断非常重要。在许多癌症中心，粗针活检往往在CT或超声引导下进行，见图7。这是一个门诊手术，它可以获得足够的组织样本，同时尽量减少出血和减少污染或肿瘤细胞在周围组织的种植。此外，它往往避免了全身麻醉的需要。在一些病例中仍然需要进行正式的开放式活检。这可以是一个切开活检，取较大肿瘤中一小块的组织；或切除活检，此时整个肿瘤被完全切除。一般情况下，如怀疑肉瘤，建议切开活检。
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如活检不是在肉瘤治疗中心而是在转诊机构进行，可能出现活检错误、并发症增多甚至影响预后等不良后果（参考文献27）。这再次强调了向具有多学科肉瘤协作的肿瘤中心转诊的重要性。
针吸活检是典型的门诊手术，这意味着病人不必在医院过夜。它通常是由介入放射科医生，在超声或CT扫描引导下，正确置入活检针。通常局部麻醉或轻度镇静即可减少病人的不适。一旦样品得到病理医师即可在显微镜下对标本进行检查。对活检组织进行全面检查可能需要几天甚至几个星期，这取决于技术的限制，如特殊染色的使用。
病理组织学
典型的MPNSTs是交替存在的致密细胞群与黏液组织。这种致密细胞与黏液组织的交替混合排列被称是marbleized模式，见图8。这些细胞可能呈纺锤状，轮廓不规则；或呈卵圆形或梭形，见图9。核栅栏结构也被证实，但仅见于10%以下病例，而且仅为灶性。特征性改变如侵犯周围组织，侵犯血管，多形核，坏死和有丝分裂往往提示肿瘤为恶性。
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大约有80-85％的MPNSTs为梭形细胞肿瘤，含有滤泡样结构，后者与纤维肉瘤的组织学特征类似。MPNSTs往往是高度恶性肿瘤，在每高倍视野中可见到4个或以上的有丝分裂像。其余15％的MPNSTs由具有多种不同分化的肿瘤组成，因此可以分为不同的亚型。 带有横纹肌母细胞分化的MPNST含有神经和骨骼肌分化。在这一类中包括恶性蝾螈瘤，特指与横纹肌肉瘤相关的恶性周围神经鞘膜瘤。其他MPNSTs分化包括腺恶性雪旺氏细胞瘤，上皮样恶性神经鞘膜瘤和表浅上皮MPNST（参考文献38）。
S-100可见于在大约50-90% MPNSTs，但应注意仅为局灶性着色或只限于几个细胞。Leu-7和髓鞘碱性蛋白亦分别见于50％和40％的病例。一般来说，与抗原的结合可用来帮助排除其他梭形细胞病变，并确定MPNST的诊断。
外科治疗
手术切除仍是主要治疗手段。手术的目的是实现完整外科切除并获得阴性（广泛）切缘。这有益于控制局部复发和远处转移。
放射治疗
放射治疗已成为大多数软组织肉瘤治疗中控制局部复发的一个组成部分，在恶性周围神经鞘膜瘤中同样可以在术前，术中以及术后应用。放疗与广泛切除手术联合可达到与截肢相似的局部控制及总生存。而联合治疗通常可以让患者获得保肢手术的机会。在软组织肉瘤的治疗中，辅助放射治疗已显示可显著减少局部复发的发生。但是，它并不减少远处转移的发生和影响总的生存。（参考文献35，40）。
术前外照射治疗是在手术切除之前进行。这种方法有下列好处：精确的放疗计划和肿瘤的定位，更小的治疗范围，和较小的剂量要求。术前治疗还契合了放射治疗理论上的优势“氧增强效应”，即放疗在氧合良好的组织中更有效。最后，放射治疗可能会导致大量肿瘤坏死，使肿瘤破漏的可能性较小，在一点程度上，更利于保肢手术成功实施。不利之处在于术前放疗可能导致伤口愈合延迟，因放疗需要推迟手术进行，以及放射后可用于诊断的组织减少。在切缘阳性情况下，术后应给予调强放疗。
术后放射治疗在手术切除后进行。术后放射治疗的病人接受了即时手术切除，伤口愈合并发症少，并且样本较大便于作出病理诊断。它的缺点是，更大的治疗范围，更高的剂量要求，以及手术导致瘢痕和瘤床中种植有活性的肿瘤的风险。当预期在手术切除时切缘距离肿瘤太近或可能出现镜下残留时，可在手术室进行切除后即刻放射治疗。同样，通过术中将导管（塑料管）埋置于术野，术后围手术期装载放射性物质的治疗对于切缘太近或阳性的患者也是一种选择。这种放疗被称为近距离放疗。这两种治疗方法均提供局部大剂量的治疗，有限的对周围组织损伤，更小的总体剂量和术后早期的治疗。 然而，这些治疗方法缺乏关于术后切缘的病理结果的支持。他们也可能会导致伤口愈合的问题。
化疗
化疗是针对全身性疾病的治疗，这些病灶可能太小以致于无法检测或过于分散，使局部治疗方法无效。 化疗使用仅用于可能出现转移的高度恶性病变。化疗的获益必须权衡其副作用，因为其中有些副作用是不可逆转的。基于这个原因，化疗治疗的决定应基于病人个体和他或她的疾病。
化疗可以在手术前和手术后进行。术前化疗的好处包括对微转移病灶的即时治疗和在某些化疗敏感肿瘤中使肿瘤收缩。它也被证明可使某些肿瘤对放疗增敏，使放疗和化疗联合产生协同作用。从这些方面来看，这可能使手术切除更容易从而有助于保肢手术的进行。最后，肿瘤对化疗的反应在肿瘤切除后可量化评价，这在理论上可据此对辅助治疗方案进行调整。
化疗通常不会应用于最大径小于5至8CM的较小病灶中。位于皮肤和皮下的局限性肿瘤，它往往是不必要的。化疗不能在具有严重合并症或重大心脏疾病的患者中实施。最后，有时在疾病终末期，为了避免生活质量恶化可以考虑放弃化疗。
总的来说，适合化疗的患者应年龄小于65岁，具有良好的心脏功能和有限的合并症。肿瘤较大，位置深在，高度恶性，以及肿瘤出现转移或具有转移可能应作为化疗的指征。
预后
肿瘤复发包括局部和远处复发及转移。在以往的报道中，MPNSTS局部复发率为40-65％，而远处转移率相似，为40-68％（参考文献18，23和39）。5年生存率为16-52％。完整的外科切除，肿瘤<5CM， 以及含有低度恶性的成分均与长期生存相关（参考文献18和23）。最近一家肉瘤中心报告（参考文献7）在其治疗的患者中总存活率为84％。这在很大程度上归功于影像学的进步使得人们得以对疾病进行早期诊断和积极治疗，包括采用辅助和新辅助治疗方式如化疗和放疗。在这项研究中，就诊时已经出现转移的患者预后较差（33％存活率）。
虽然与NF1的病人以前认为有比没有更差的预后与零星MPNSTS，最近的报告没有支持这一论点（参考文献7和23）。既往曾认为伴有NF1的患者较散发的MPNSTS患者预后更差（参考文献9和31），但最近的报告没有支持这一论点（参考文献7和23）。
一般情况下，在软组织肉瘤中肿瘤分级是最强的预后影响因子。此外，肿瘤较大，肿瘤部位深在，手术切缘阳性和也被认为是预后不良因素。也有一些证据表明在免疫组化分析中，Ki-67的增殖指数增加预示预后不良。Ki-67的是一个可以用来量化细胞分裂的抗原，一些研究发现Ki-67可作为一个独立的预后因素，其中一项报道20分以上将对预后有显著的负面影响（参考文献17和25）。
在某些特殊类型的MPNSTs中化疗的具体疗效难以衡量。在很大程度上，这是因为这些肉瘤相对少见。此外，各研究所的方案不一，医生的偏好不同，同时也受患者或个例的限制。既往在转移性MPNSTs中，化疗并未显示可明显改善生存率（参考文献3，6和36）。最近报道化疗可获得一定的疗效。意大利和德国的软组织肉瘤协作组报告在儿童患者中，总的反应率为45％，其中包括完全缓解、部分缓解和轻微反应。在异环磷酰胺组（参考文献5）反应率最高（65％）。此外还有一些个案报告表明化疗可获得一定疗效（参考文献21，24和28）。
未来的问题
恶性外周神经鞘瘤在历史上一直属于难治性肿瘤。这很大一部分是因为其固有的侵略性质，但诊断和治疗方法的局限也是原因之一。
迄今为止，影像学的进步，如磁共振成像和PET已经可以对疾病进行早期发现和定性。免疫组织化学的技术进步可以使我们进行更精确的疾病鉴定和分类。化疗和放射治疗经验已大大增加，肉瘤多学科的团队协作已形成。
未来的获益很可能来源于对遗传学和对软组织肉瘤的分子生物学的认识。例如，MPNST中的遗传特征分析最近显示，NF1相关的MPNSTs和散发的MPNSTs其实是不同的（参考文献37）肿瘤。 在分子水平上定性疾病的特征可能使我们的筛检更精确，同时能早期发现疾病和获得也许更可靠的预后信息。通过分子药物工程，可设计靶向促进或干扰特定受体或通路的药物，实现临床的应用。例如，格列卫，是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，可靶向作用于KIT受体，在既往治疗无效的胃肠道间质瘤患者中可显着改善预后。将来在恶性周围神经鞘膜瘤中，有望出现类似的治疗设计和进一步的发展。
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