Site Search

Liddy Shriver Sarcoma Initiative

Clinical Trials

Open Clinical Trials for Dermatofibrosarcoma Protuberans

Jonathan Courtney, MD¹
Richard G. Gorlick, MD²
David S. Geller, MD^1
1Orthopaedic Oncology, Montefiore Medical Center
²Vice Chairman, Department of Pediatrics, Children’s Hospital At Montefiore

Przetlumaczone na jezyk polski przez:
Piotr Rutkowski, MD, PhD and
Kamil Dolecki

Wstęp

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) to mięsak tkanek miękkich o niskim lub pośrednim stopniu złośliwości histologicznej wywodzący się ze skóry. Chociaż niegdyś uważano, że pochodzi on z fibroblastów, ostatnie dowody na podstawie badań immunohistochemicznych sugerują, że nowotwór ten może wywodzić się z komórek dendrytycznych skóry. W 1924 roku Darier i Ferrand jako pierwsi opisali DFSP – „postępujący i nawracający włókniak skóry” podkreślając skłonność tego nowotworu do nawrotów miejscowych [1]. DSFP to miejscowo agresywny nowotwór, który pomimo wspólnych niektórych cech z guzami fibrohistiocytarnymi, wykazuje tendencję do wzrostu w sposób bardziej naciekający. Rekonstrukcje trójwymiarowe DFSP wykazały, że nowotwór ten może przyjmować nieregularne kształty i rozprzestrzeniać się w formie wypustek lub palczastych rozgałęzień [2]. Chociaż nawroty miejscowe stanowią najczęstszy problem kliniczny, to przerzuty występują rzadko i z reguły w późnym okresie przebiegu choroby.

Epidemiologia

DFSP stanowi około 0,01% wszystkich nowotworów złośliwych i od 2% do 6% mięsaków tkanek miękkich [3,4]. Szacunkowa zapadalność wynosi 0,8-5 przypadków na milion mieszkańców na rok [5-9], co odpowiada około 1000 nowych przypadków w USA. Zapadalność u osób rasy czarnej (6,5 na milion) jest około dwa razy większa niż wśród osób rasy białej (3,9 na million) [10]. Najczęściej choroba ta dotyczy pacjentów w wieku pomiędzy 20 a 50 lat, chociaż opisywaną ją zarówno u dzieci, jak u w późnej starości [11]. Istnieje wrodzona postać DFSP, ale jest to wyjątkowo rzadkie schorzenie [11-14].

Cechy kliniczne

DFSP usually has a long slow indolent course, with early tumors appearing as painless areas of cutaneous thickening (Rycina 1).  Może mieć zabarwienie różowawe, ciemno czerwone lub nawet niebieskawe, szczególnie na obrzeżach. Z czasem rozwija się większa masa guzowata, która ostatecznie przekształca się w duży grzybiasty, guz (Rycina 2).  Gdy dochodzi do wzrostu w obszarze naskórka, DFSP może tworzyć owrzodzenie. W przeciwieństwie do nowotworów tkanki podskórnej DFSP przylega do pokrywającej go skóry. Zwykle nie nacieka głębszych struktur, gdy guz jest położony powierzchownie i nie przekracza 5 cm w chwili rozpoznania [15].

Rycina 1. Zdjęcie przedstawiające DFSP. Należy zwrócić uwagę na ciemno-czerwone zgrubienie (Dzięki uprzejmości Donalda Rudikoffa, M.D. Albert Einstein College of Medicine, Departament of Demratology)

Rycina 2. Zaawansowany, duzy grzybiasty DFSP pokrywający przednio-przyśrodkową część podudzia.

Okres wzrostu guza waha się od miesięcy do lat i może w niektórych przypadkach trwać dziesięciolecia. DFSP jest często mylony z tłuszczakami, głębiej położonymi torbielami naskórkowymi, blizną, blizną przerostową, bliznowcem, włókniakami skóry, guzowatym zapaleniem powięzi i śladami po ugryzieniach przez owady [16], co nierzadko powoduje opóźnienie rozpoznania. Najczęstszą lokalizację stanowi tułów (47%), a następnie kończyna dolna (20%), kończyna górna (18%) i w końcu głowa i szyja (14%) [15].

DFSP jest nowotworem złośliwym , ale przerzuty występują jedynie w 1-4% przypadków [15]. Przerzuty występują późno i zwykle po kilku wznowach miejscowych [17].

Rozpoznanie Dermatofibrosarcoma Protuberans

Chociaż z reguły nie jest konieczne wykonywanie rutynowo badań obrazowych, to rezonans magnetyczny (MRI) może być pomocny w ocenie zaawansowania miejscowego nowotworu i może stanowić istotny element przedoperacyjnego planowania w przypadku większych guzów. Podobnie, jak wiele innych nowotworów tkanek miękkich obrazy w sekwencji T1 wykazują charakterystykę niskiego sygnału, zaś obrazy w sekwencji T2 dają wzmocnienie sygnału.

Rozpoznanie opiera się zwykle na wyniku biopsji gruboigłowej lub nacinającej. Chociaż rola biopsji cienkoigłowej jest ustalona w przypadkach nawrotowych, to wstępna biopsja powinna zawierać większą próbkę w celu oceny cech histologicznych nowotworu [18].

Biopsja

Biopsja gruboigłowa (lub tru-cut) to usunięcie bardzo niewielkiej ilości nowotworu poprzez wprowadzenie pustej w środku igły do narządu lub ocenianego patologicznego tworu. Następnie igłę przesuwa się w warstwach komórek w celu pobrania próbki. Zabieg ten trwa kilka minut i wykonywany może być ambulatoryjnie.

Biopsja nacinająca to usuniecie jedynie części guza w celu badania histopatologicznego. Biopsję nacinającą wykonuje się zwykle w przypadku większych guzów i daje ona patologowi wiecej materiału do badania. Ten rodzaj biopsji wiąże się z nieco większą skutecznością diagnostyczną i zwykle wykonuje się ją w warunkach Sali operacyjnej.

Biopsja wycinająca to usunięcie całego guza i jest ona zwykle zarezerwowana dla bardzo niewielkich zmian, w przypadku których biopsja nacinająca lub gruboigłowa są niepraktyczne.  Zwykle wykonuje się ją w przypadkach, gdy usunięcie całej zmiany wraz z wąskim marginesem tkanek zdrowych jest łatwe do osiągnięcia i bez trudu tolerowane przez chorego. Ten rodzaj biopsji również wykonuje się w warunkach sali operacyjnej.

Ocena stopni zaawansowania Dermatofibrosarcoma Protuberans

Chociaż Amerykański Komitet AJCC nie określił specjalnego systemu oceny stopni zaawansowania dla DFSP, to obecnie przeprowadza się ją zgodnie z systemem Amerykańskiego Towarzystwa Mięśniowo-Szkieletowego, który uwzględnia stopień złośliwości histologicznej nowotworu i przedział, w którym się on znajduje [19].

Ocena histopatologiczna

DFSP ma charakterystyczny obraz histologiczny jednorodnych bezkształtnych wrzecionowatych komórek ułożonych w postaci kwiatopodobnej lub jodełkowatej (Rycina 3).  Wczesne zmiany mogą wykazywać “strefę Grenz”, która stanowi obszar wolny od nowotworu oddzielający go od naskórka. Rzadkie odmiany DFSP obejmują guz Bednara, który odznacza się komórkami zawierającymi melaninę [20], DFSP myksoidny zawierający obszary śródmiąższowej mucyny i typ bezpostaciowy.

Rycina 3. DFSP złożony z wysmukłych fibroblastów ułożonych w postaci kwiatopodobnej, wirowatej.

Około 15% przypadków zawiera składową mięsaka o wysokim stopniu złośliwości. Jest z reguły, choć nie wyłącznie włókniakomięsak i dlatego zwykle określa się je jako DFSP-FS. Część o cechach mięsaka o wysokim stopniu złośliwości może być różnej wielkości, niekiedy obejmuje większość zmiany wywodzącej się z DFSP. Nawet w przypadkach, w których dochodzi do rozwoju składowej o cechach mięsaka o wysokim stopniu złośliwości, przerzuty są rzadkie i główny problem stanowią wznowy miejscowe.  

Analiza immunohistochemiczna znajduje zastosowanie w celach diagnostycznych. Barwienie na CD34 jest często stosowane, a jego czułość wynosi od 84% do 100% [21-23] (Rycina 4). Dodatnie barwienie na CD34 nie występuje w obszarach zmian w kierunku mięsaka o wysokiej złośliwości w przypadku DFSP-FS. Ponadto uważa się, że barwienie na hialurionian jest dodatnie w DFSP, zaś barwienie na CD44 - ujemne.

Rycina 4. Silne dodatnie barwienie jest z reguły stiwerdzane dla CD34.

Cechy genetyczne

W większości (90%) DFSP stwierdza się charakterystyczną, niezrównoważoną translokację chromosomalną pomiędzy chromosomami 17 i 22. Dochodzi do powstania genu fuzyjnego pomiędzy genem płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFB; platelet-derived growth factor-B gene; chromosom 22) i genem kolagenu 1 alfa 1 (COL1A1; collagen 1 alpha 1; chromosom 17). Ta translokacja t(17; 22) prowadzi do pozbawionej regulacji ekspresji onkogenu fuzyjnego i w pełni sprawnego czynnościowo PDGFB [24-26]. Komórka produkuje następnie samopobudzający sygnał wzrostowy, który prowadzi do niekontrolowanych podziałów komórek i rozwoju nowotworu.

Translokacja chromosomalna to nieprawidłowa rearanżacja DNA pomiędzy chromosomami. Gdy translokacja występuje pomiędzy dwoma chromosomami niehomologicznymi to nazywa się ją translokacją wzajemną. Translokacja wzajemna nie ma z reguły szkodliwych następstw u jej nosicieli; jednak wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poronienia lub urodzenia dziecka z nieprawidłowościami. Translokacja robertsonowska obejmuje dwa akrocentryczne chromosmy, które łączą się w pobliżu regionu centromeru z utratą ramion krótkich. Powstający w jej wyniku kariotyp ma jedynie 45 chromosomów, gdyż dwa chromosomy połączyły się razem. Podobnie jak w przypadku innych translokacji nosiciele translokacji robertsonowskich nie mają zaburzeń genotypowych, ale istnieje ryzyko niezrównoważonych gamet, co prowadzi do poronień lub zaburzeń u potomstwa.

Leczenie Dermatofibrosarcoma Protuberans

Podstawową metoda leczenia DFSP jest chirurgia. Z powodu dużego odsetka nawrotów miejscowych wcześniejsze rekomendacje zalecały marginesy 5 cm [27].

Kto leczy DFSP? Dermatolodzy zajmują się rozpoznawaniem i leczeniem zmian skóry. Większość przypadków DFSP może być właściwie leczonych przez dermatologów w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku bardzo dużych lub zaawansowanych DFSP, lub też gdy niezbędne jest zastosowanie rozległych technik rekonstrukcyjnych – zaleca się leczenie wielospecjalistyczne. Zespół wielospecjalistyczny obejmuje onkologa, chirurga onkologa, dermatologa i patologa. Gdy naciek nowotworowy obejmuje głębiej położone tkanki lub kości niezbędny może być udział chirurga otropedy lub onkologa specjalizującego się w chirurgii tego typu nowotworów. Gdy niezbędne jest zastosowanie rozległych technik rekonstrukcyjnych konieczne może być wezwanie chirurga plastycznego.

Najnowsze wytyczne NCCN zalecają zastosowanie marginesów 2 - 4 cm (Rycina 5, Rycina 6, Rycina 7) z użyciem rutynowych technik chirurgicznych. Jednakże wraz z pojawieniem się chirurgii Mohs’a całkowite wycięcie chirurgiczne z mikroskopowymi marginesami przynosi znakomite wyniki i daje chorym korzyści w postaci mniejszych następstw operacji. W badaniu porównującym szerokie wycięcie z leczeniem chirurgicznym według Mohs’a szerokie wycięcie wiązało się z odsetkami nawrotów choroby na poziomie 13% zaś po chirurgii według Mohs’a nie stwierdzono nawrotów choroby w ciągu 5 lat [28].

Rycina 5. Zdjęcie przedoperacyjne przedstawiające zaplanowany margines chirurgicznych wycięcia guza nowotworowego.

Rycina 6. Zdjęcie śródoperacyjne przedstawiające resekcję nowotworu z dużym obszarem odsłoniętej kości i mięśni. Wycięcie guza wgłąb obejmuje okostną i powięź z powodu dużego rozmiaru i głębokiego naciekania przez mięsaka. Większość DFSP występuje w postaci mniejszych zmian i nie wymaga takich rozległych resekcji.

Rycina 7. Zdjęcie przedoperacyjne przedstawiające pokrycie ubytku alloprzeszczepem skóry, Przeszczep allogeniczny skóry umożliwia natychmiastowe pokrycie ubytku nad kością i ścięgnami i ostatecznie jest zastępowany przez tkanki gospodarza podobnie, jak w przypadku alogenicznego przeszczepu kości. Gdy ziarnina pokrywa powierzchnię alloprzeszczepu można wykonać przeszczep skóry własnej pośredniej grubości. Zapobiega to powikłaniom miejscowym związanym z bardziej rozległymi zabiegami rekonstrukcyjnymi i daje również znakomity efekt kosmetyczny.

Leczenie chirurgiczne

Chirurgia według Mohs’a, stworzona przez Dr Fredricka E. Mohsa, to leczenie operacyjne pod kontrolą mikroskopową, które jest bardzo skuteczne w najczęstszych rodzajach nowotworów złośliwych skóry. Operacja obejmuje cztery etapy:

1. Usunięcie chirurgiczne tkanki patologicznej.
2. Mapowanie fragmentów tkanki, zamrażanie, cięcie tkanki i barwienie za pomocą H&E lub innych metod barwienia.
3. Interpretacja preparatów mikroskopowych.
4. Rekonstrukcja ubytku chirurgicznego.

Zabieg ten wykonywany jest zwykle w ambulatorium w warunkach znieczulenia miejscowego. Małym skalpelem wycina się widoczny guz nowotworowy. Stosuje się bardzo niewielki margines chirurgiczny, zwykle 1-1,5 mm „wolnego marginesu” niezmienionej skóry. Ponieważ zabieg Mohs’a jest wykonywany pod kontrolą mikroskopową, to pozwala on na precyzyjne wycięcie guza nowotworowego, zaś zdrowe tkanki są zaoszczędzane. Jednakże jest to tylko alternatywa do standardowych metod chirurgii onkologicznej.

Metylosulfonian imatynibu opracowano jako inhibitor kinazy ABL w celu leczenia przewlekłej białaczki szpikowej z dodatnim chromosomem Philadelphia. Zastosowanie imatynibu w DFSP jest ograniczone, ale daje bardzo zachęcające wyniki. W jednym z badań 10 chorych na miejscowo zaawansowany nowotwór lub z przerzutami DFSP wykazało zmienne odpowiedzi na leczenie imatynibem. Warto zauważyć związek wykazany u jednego chorego pomiedzy brakiem translokacji t(17,22) i brakiem odpowiedzi na imatynib [23]. Opublikowano dodatkowe doniesienia odnośnie skutecznego leczenia przypadków przerzutowych lub nieresekcyjnych DFSP. Kobieta z nawrotowym DFSP górnej części grzbietu i przerzutami do lewej pachy oraz płuc wykazała odpowiedź na leczenie po miesiącu terapii. Po 3 miesiącach doszło do znacznej regresji nowotworu i badanie tomografii komputerowej wykazało prawie całkowitą zniknięcie przerzutów do płuc [29]. Mężczyzna chory na DFSP uda i ze zmianami przerzutowymi do kręgosłupa był leczony za pomocą imatynibu przez 4 miesiące i wykazał zmniejszenie wielkości zmian o 75%, co umożliwiło resekcję chirurgiczną. Wycięty guz nie wykazywał cech nowotworu złośliwego, prezentując całkowitą odpowiedź histopatologiczną na leczenie [30]. Imatynib jest zarejestrowany do leczenia dorosłych chorych z nieresekcyjnymi, nawrotowymi lub przerzutowymi DFSP, którzy nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego.

Skuteczność leczenia imatinibem DFSP jest prawdopodobnie związana z zależnością nowotworu od szlaku kierowanego przez występującą w nim translokację powodującą konstytutywną ekspresję liganda PDGF. Jest to unikalny przykład nowotworu, który odpowiada na specyficzne leczenie celowane, który nie zależy od amplifikacji genetycznej lub mutacji. Ograniczenie dla prac na imatinibem w warunkach klinicznych w leczeniu DFSP stanowi fakt, że nowotwory te o niewielkim stopniu złośliwości po radykalnym wycięciu chirurgicznym nie wykazują konieczności leczenia systemowego. Imatynib prawdopodobnie znajdzie zastosowanie tylko w podgrupie chorych ze zmianami nieresekcyjnymi, nawrotowymi lub przerzutowymi. Obecnie zakończono badania kliniczne II fazy nad leczeniem DFSP imatinibem [31,32].

W wielu badaniach oceniano zastosowanie radioterapii w leczeniu DFSP. Obecnie istnieje ograniczona ilość obiektywnych danych dla wsparcia jej rutynowego zastosowanie, jednakże w pojedynczych niewielkich grupach chorych opublikowano jej korzystne zastosowanie. W jednym badaniu 10 chorych na DFSP (jeden z tych przypadków to DFSP-FS) leczono za pomocą chirurgii i radioterapii pooperacyjnej. W momencie ostatniej obserwacji (21-185 miesięcy) dziewięciu chorych nie miało cech nawrotów choroby. U chorego na DFSP-FS doszło do nawrotu miejscowego choroby i ostatecznie zmarł on z powodu choroby [33]. W innych publikacjach stwierdzono, że DFSP jest wrażliwe na napromienianie i można rozważać uzupełniającą radioterapię u chorych, u których kolejna operacja może spowodować okaleczenie lub upośledzenie czynności [34,35].

Rokowanie

Generalnie rokowanie w DFSP jest znakomite. Odsetek całkowity przerzutów do narządów odległych wynosi jedynie 5%, zaś przerzutów regionalnych 1% 36]. Według danych historycznych odsetki nawrotów były większe w zakresie od 11% do 53% [9], ale wraz z wprowadzenie metody chirurgicznej Mohs’a zmniejszyły się one. Nawet przy nawrotowych DFSP operacja sposobem Mohs’a przynosi 98% odsetek wyleczeń [37]. Przerzuty są związane ze złym rokowaniem, a pojedynczy chorzy przeżywają dwa lata. Po wstępnych zachęcających wynikach leczenia z użyciem imatynibu można oczekiwać poprawy rokowania nawet w przypadkach zmian przerzutowych.

Piśmiennictwo

Informacje zawarte na SarcomaHelp.org przedstawiane sa jedynie w celach informacyjnych. Nie nalezy ich traktowac jako porad medycznych, jak równiez jako substytut konsultacji medycznych dokonywanych przez wyspecjalizowany personel medyczny.

V7N2 ESUN Copyright © 2010 Liddy Shriver Sarcoma Initiative.

About Us | Sarcoma Facts | Terms of Use | Contact Us

Information at SarcomaHelp.org is provided on an "as is" basis for general information only. It is not intended as medical advice and should not be relied upon as a substitute for consultation with a qualified health professional.